1. Bezeichnung:
Doxapress 4 mg-Tabletten

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Tablette enthält 4,85 mg Doxazosinmesilat, entspricht 4 mg Doxazosin

3. Darreichungsform: Tabletten mit Bruchkerbe

4. Klinische Angaben:
4.1. Anwendungsgebiete:
- Arterielle Hypertonie (Mono- und Kombinationstherapie)
- Symptomatische Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, wenn keine Operationsindikation besteht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Die erforderliche Dosis ist individuell anzupassen. Unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.
Hypertonie:
Initial 1 mg/Tag. Zur Erzielung und Aufrechterhaltung der gewünschten Blutdrucksenkung ist eine schrittweise Erhöhung der Tagesdosis auf 2, 4, 8 oder 16 mg in 1 bis 2wöchigen Intervallen möglich.
Eine Tagesdosis von 16 mg sollte nicht überschritten werden, da keine Verbesserung der blutdrucksenkenden Wirkung zu erwarten, ist.
Beninge Prostatahyperplasie:
Initial 1 mg/Tag. Nach 1 - 2 Wochen kann die Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Je nach Entwicklung der Urodynamik und Symptomatik kann die Dosis anschließend in 2- bis 4wöchigen Intervallen schrittweise auf 4 oder 8 mg (= max. Tagesdosis) einmal täglich erhöht werden.
Bei Kombination mit anderen Antihypertonika (z.B. mit Thiaziddiuretika, Beta-Blockern, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern) im Rahmen einer bereits bestehenden Doxazosin-Monotherapie sollte die Dosis von Doxazosin initial reduziert bzw. retitriert werden. Bei Zusatz von Doxazosin zu einer laufenden antihypertensiven Therapie sollte die Dosis des anderen Wirkstoffes bzw. der anderen Wirkstoffe reduziert und die Dosis von Doxazosin wie oben beschrieben angepaßt werden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion und bei älteren Patienten kann der Wirkstoffbedarf reduziert sein.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
Nach mehrtägiger Unterbrechung der Therapie sollte die Dosierung von Doxazosin mit 1 mg beginnend neu titriert werden.
Für die Dosistitration stehen entsprechend dosierte Zubereitungen (Doxapress 1 mg-Tabletten und Doxapress 2 mg-Tabletten mit Bruchrille) zur Verfügung.

4.3. Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Präparates.
Vorsicht ist geboten bei Hypotonie bzw. bei gleichzeitiger Gabe von anderen Wirkstoffen mit blutdrucksenkendem Effekt, bei eingeschränkter Leberfunktion und bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die den hepatischen Metabolismus beeinflussen (z.B. Cimetidin).
Über die Anwendung von Doxazosin bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Besonders nach Einnahme der ersten Dosis oder bei Dosiserhöhung kann ein übermäßiger Blutdruckabfall im Stehen, verbunden mit Schwäche, Schwindel und eventuell Bewußtseinsverlust auftreten. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten sowie bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Die Patienten sollten daher besonders nach der Einnahme der ersten Dosis oder bei Dosiserhöhung abrupte Lagewechsel oder Tätigkeiten, die durch Schwindel und Schwäche beeinträchtigt werden, vermeiden.
Während der Initialphase und der Einstellungsperiode von Doxazosin wird eine strenge Kontrolle des Blutdruckes empfohlen, vor allem bei Patienten, die bereits andere Medikamente mit einem blutdrucksenkenden Effekt einnehmen.
Bei Prostatahyperplasie darf Doxazosin nur bei regelmäßiger urologischer Kontrolle angewendet werden.
Bei Langzeittherapie ist eine Kontrolle der Leber- und Nierenwerte (besonders bei Organvorschädigung) und gegebenenfalls des Blutbildes zu empfehlen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Substanzen, Vasodilatatoren und Nitraten verstärkt sich die antihypertensive Wirkung. Dies ist auch bei der Anwendung von Diuretika zur Vermeidung einer Flüssigkeitsretention zu beachten.
Gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Indomethacin) oder östrogenhaltigen Präparaten kann zu einer Verminderung des antihypertensiven Effektes führen.
Es liegen keine Interaktionsstudien mit Medikamenten vor, die bekanntermaßen die hepatische Metabolisierung beeinflussen, wie z.B. Cimetidin.
Bei Kombination mit Sympathomimetika kann eine Reduktion einerseits der blutdrucksenkenden Wirkung von Doxazosin, andererseits der Blutdruck- und Gefäßreaktion auf Dopamin, Ephedrin, Adrenalin (cave Tachykardie!), Metamizol, Methoxamin, Phenylephrin nicht ausgeschlossen werden.
Ein Einfluß auf die Plasmareninaktivität bzw. die Ausscheidung von Vanillinmandelsäure im Harn kann nicht ausgeschlossen werden. Dies sollte vor entsprechenden Laboruntersuchungen (z.B. Phäochromozytom-Diagnostik) beachtet werden.
Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit:
Da über die Anwendung von Doxazosin während der Schwangerschaft beim Menschen keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, sollte Doxazosin nur nach kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden.
Doxazosin geht in die Muttermilch über. Eine Anwendung während der Stillzeit kann nicht
empfohlen werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Präparatewechsel sowie in Zusammenhang mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen treten besonders zu Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhung auf; dabei wurden am häufigsten beobachtet:
Schwindel, Vertigo, Kopfschmerzen, Benommenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Schwäche und Orthostase-Reaktionen.
Weiters kann es zu gastrointestinalen Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Mundtrockenheit, in einzelnen Fällen Gastritis bzw. Gastroduodenitis), respiratorischen Beschwerden (Dyspnoe, Schwellung der Nasenschleimhaut, Entzündungen im Bereich der oberen Luftwege), Flüssigkeitsretention (Ödeme, leichte Zunahme des Körpergewichtes), Tachykardie, Herzklopfen und Brustschmerzen, Sehstörungen, Schlafstörungen und Miktionsbeschwerden kommen.
Selten werden Hautreaktionen (Rash, Pruritus, Purpura, Schwitzen), Depressionen, Nervosität, Agitation, Tremor, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Tinnitus, kardiale Arrhythmien, Abdominal-, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Impotenz, Harninkontinenz, Hämaturie, Leberfunktionsstörungen (Cholestase/Ikterus, Transaminasen-Erhöhungen, in Einzelfällen Hepatitis), Konjunktivitis und Epistaxis beobachtet.
Sehr selten wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Alpha-1-Antagonisten einschließlich Doxazosin Fälle von Priapismus berichtet.
Wie bei anderen Antihypertensiva traten in Einzelfällen Angina pectoris, Herzinfarkt sowie zerebrovaskuläre Störungen auf, deren ursächlicher Zusammenhang mit der Therapie in Anbetracht der zugrundeliegenden Erkrankung nicht gesichert ist, aber auch nicht ausgeschlossen werden kann.
Wie bei anderen Chinazolinderivaten ist bei älteren Patienten eine Senkung der Körpertemperatur möglich.
An Laborabnormalitäten fanden sich vereinzelt Erhöhung von Transaminasen, BUN, Kreatinin bzw. Erniedrigung von Hämatokrit, Erythrozyten, Leuko- und Thrombozyten.
Die Häufigkeit des Auftretens sowie das Profil der Nebenwirkungen waren in klinischen Studien bei beiden Indikationen (Hypertonie und Prostatahyperplasie) vergleichbar.

4.9. Überdosierung:
Bei Überdosierung ist eine ausgeprägte Hypotonie bis zum Kollaps, schließlich Kreislaufschock mit Bewußtseinsverlust zu erwarten.
In leichteren Fällen ist eine entsprechende Lagerung (Kopf tief, Beine hoch) ausreichend.
In schweren Fällen kann eine Volumensubstitution, die Anwendung von. Vasopressoren (cave Adrenalin: Tachykardie!) sowie Überwachung bzw. Unterstützung der Nierenfunktion mit Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytstatus erforderlich werden.
Eine Hämodialyse zur Wirkstoffelimination scheint infolge der relativ hohen Proteinbindung der Substanz nicht von Nutzen.

5. Pharmakologische Eigenschaften:
ATC-Code: C02C A04
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Doxazosin, ein Chinazolin-Derivat, hemmt die sympathische Erregungsübertragung auf postsynaptische Alpha1-Rezeptoren.
Die blutdrucksenkende Wirkung beruht auf einer Erweiterung der peripheren Widerstandsgefäße. Bei Langzeittherapie steigt die Herzfrequenz nicht oder nur geringfügig an.
In vitro zeigten die beiden Metaboliten 6' und 7'-Hydroxydoxazosin in einer Konzentration von 5µmol/l antioxidative Effekte. In klinischen Studien zeigte Doxazosin eine günstige Wirkung auf die Blutfette (Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins und der Gesamttriglyzeride), auf die Blutgerinnung (Hemmung der Thrombozytenaggregation, Zunahme der Aktivität des Gewebsplasminogenaktivators) und den Glukosemetabolismus (Erhöhung der Insulinsensitivität bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern). Weiters kam es zu einer Abnahme der linksventrikulären Hypertrophie. In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter Hypertonie (TOMHS) wurden unter Doxazosin weniger neue Fälle von erektiler Dysfunktion berichtet als unter anderen hypertensiven Substanzen. Darüber hinaus wurde die Anwendung von Doxazosin mit einer Verbesserung vorbestehender Erektionsprobleme in Zusammenhang gebracht.
Doxazosin verbessert die Urodynamik bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie durch Tonusverminderung der glatten Muskulatur in Prostata und Blasenhals. Die Wirkung auf die glatte Muskulatur der Prostata wird zu ca. 70% über Alpha Ia-Rezeptorsubtypen vermittelt. Doxazosin kann sowohl bei Normotonikern als auch bei Hypertonikern mit benigner Prostatahyperplasie eingesetzt werden.
Bei normotensiven Patienten mit benigner Prostatahyperplasie senkt Doxazosin den Blutdruck im allgemeinen nicht signifikant. Bei hypertonen Patienten mit benigner Prostatahyperplasie können beide Erkrankungen mit Doxazosin behandelt werden.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei benigner Prostatahyperplasie sind auch bei Langzeittherapie im wesentlichen unverändert.
Die blutdrucksenkende Wirkung tritt nach einer oralen Einzeldosis innerhalb von 2 Stunden ein, erreicht nach etwa 6 Stunden ihr Maximum und hält etwa 24 Stunden an. Die Wirkung bei benigner Prostatahyperplasie tritt nach etwa 1 bis 2 Wochen ein;

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften:
Doxazosin wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt nur einem geringen "First pass"-Effekt. Die Elimination erfolgt nach weitgehender Metabolisierung hauptsächlich extrarenal, <5% werden unverändert ausgeschieden.
Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt zwischen 17 und 22 Stunden. Bei älteren Patienten oder solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Pharmakokinetik im Wesentlichen unverändert.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (chronisch-stabile Zirrhose) war nach einer Einzeldosis von 2 mg die AUC erhöht (+43%) und die Clearance reduziert (-40%)

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit:
Der Tierversuch brachte keine Hinweise auf embryotoxische und teratogene Wirkungen.

6. Pharmazeutische Angaben:
6.1. Hilfsstoffe:
Laktose, Zellulose, Natriumstärkeglykolat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat

6.2. Inkompatibilitäten:
keine bekannt

6.3. Dauer der Haltbarkeit:
36 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise:
keine besondere Lagerung

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses:
Blisterstreifen mit 28 Tabletten

6.6. Hinweise für die Handhabung:
keine Angaben

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8. Zulassungsnummer: 1-24602

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 15.07.2002

10. Stand der Information: 8/2002

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig