1. Bezeichnung:

Duokliman Filmtabletten

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):

Eine Filmtablette enthält: 2 mg Estradiol (als Estradiol Hemihydrat), 1 mg No-rethisteron Acetat.
Hilfsstoffe siehe 6.1.

3. Darreichungsform:

Filmtabletten
Rund, grau, bikonvex, mit Prägung "P2" auf einer Seite.

4. Klinische Angaben:
4.1 Anwendungsgebiete:

Duokliman Filmtabletten sind für die Behandlung von Östrogenmangelsymptomen und Prävention von Osteoporose bei Frauen mit intaktem Uterus, die mindestens ein Jahr in der Menopause sind, indiziert. Die Erfahrung mit Frauen, die älter als 65 Jahre sind, ist be-schränkt.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:

Erwachsene, einschließlich ältere Patientinnen:

Es wird eine graue Tablette pro Tag eingenommen. Die Einnahme erfolgt kontinuierlich ohne Unterbrechung, d.h. es gibt keine einnahmefreien Intervalle zwischen den einzelnen Packungen.

Bei Frauen, die keine Hormonsubstitution (HST) erhalten oder die von einem kontinuier-lich kombinierten HST-Produkt wechseln, kann die Behandlung an einem passenden Tag beginnen. Frauen, die von einer sequentiellen HST-Behandlung wechseln, sollten mit der Behandlung an dem Tag beginnen, der dem Abschluss des vorangehenden Behandlungs-zyklus folgt.

Versäumte Tablette: Wird die Einnahme einer Tablette versäumt, so sollte diese spätestens 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt genommen werden. Ansonsten ist die Tab-lette wegzuwerfen und am nächsten Tag mit der normalen Einnahme fortzufahren. Wird unabsichtlich eine zusätzliche Tablette genommen, sollte die normale Tabletteneinnahme am nächsten Tag dennoch erfolgen.

4.3. Gegenanzeigen:
1. Verdacht auf oder bekannter Brustkrebs, ebenso eine entsprechende Vorgeschichte oder andere bekannter- oder vermuteterweise östrogenabhängige Tumore (z. B. Endometrium-karzinom).
2. Undiagnostizierte Genitalblutungen.
3. Dokumentierte aktive venöse Thrombembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) in den letzten 2 Jahren.
4. Eine Vorgeschichte rezidivierender venöser Thrombembolien oder bekannter thrombophi-ler Erkrankungen einer Patientin, die nicht bereits Antikoagulansbehandlung erhält (siehe Abschnitt 4.4, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
5. Aktives oder rezentes arterielles Thrombembolieleiden.
6. Porphyrie
7. Unbehandelte Endometriumhyperplasie
8. Akute Lebererkrankung oder Berichte über eine Lebererkrankung, in deren Verlauf sich in Funktionstests keine Normalwerte mehr einstellten.
9. Überempfindlichkeit gegen Estradiol, Norethisteron oder einen der Hilfsstoffe.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme einer Hormon-Substitutions-Therapie muss eine vollständige persönliche und familiäre Krankheitsgeschichte erstellt werden. Davon ausge-hend (und von den Gegenanzeigen bzw. den Warnhinweisen) sollten physische Untersu-chungen (einschließlich Becken und Brüste) vorgenommen werden. Während der Behand-lung sind periodische Untersuchungen empfohlen, die in ihrer Häufigkeit und Art an die einzelne Frau anzupassen sind. Den Frauen muss erklärt werden, welche Veränderungen in ihren Brüsten sie dem Arzt oder der Krankenschwester mitteilen sollten. Die Untersuchun-gen, wie etwa eine Mammographie, sind entsprechend den derzeit anerkannten Screening-Praktiken durchzuführen, modifiziert nach den klinischen Bedürfnissen der einzelnen Pati-entin. Im Laufe der Zeit ist bei Frauen, die eine Hormon-Substitutions-Therapie erhalten, eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung vorzunehmen.

Wenn eine der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen gegeben ist oder war und/oder sich während der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verstärkt hat, muss die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkran-kungen während der Behandlung mit Duokliman Filmtabletten wieder auftreten oder sich verstärken können:

· Leiomyom, Endometriose, Hyperplasie des Endometriums (siehe unten)
· Eine Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für thrombembolische Erkrankungen (siehe unten)
· Bluthochdruck
· Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
· Diabetes mellitus mit vaskulärer Beteiligung
· Cholelithiasis
· Otosklerose
· Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
· Systemischer Lupus erythematodes.

Das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom ist erhöht, wenn Östrogene über län-gere Zeiträume alleine verabreicht werden. Um dieses Risiko zu senken, ist es deshalb essen-tiell, die Östrogentherapie in nicht-hysterektomierten Frauen mindestens 12 Tage pro Zyklus mit einem Progestagen zu kombinieren.

Während der ersten Behandlungsmonate kann es zu Zwischenblutungen und Schmierblutun-gen kommen. Wenn diese nach einiger Zeit während der Therapie auftreten oder nach einem Abbruch der Therapie nicht aufhören, muss die Ursache erforscht werden, möglicherweise mittels Endometrialbiopsie zum Ausschluss einer Endometriummalignität.

Gründe für ein sofortiges Absetzen der Therapie:

· Venöse oder arterielle Thrombembolien
· Arterienerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt oder Angina
· Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
· Signifikanter Anstieg des Blutdrucks
· Plötzlich Teil- oder Ganzverlust des Sehvermögens oder plötzliches Einsetzen ei-nes Protrusio bulbi oder einer Diplopie
· Neues Einsetzen eines migräneähnlichen Kopfschmerzes
· Schwangerschaft
· Cholestase, Jucken am ganzen Körper

Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass die Hormon-Substitutions-Therapie mit einem erhöhten relativen Risiko einher geht, eine venöse Thrombembolie zu entwickeln, d.h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Die Studien zeigten bei Frauen mit Hormon-Substitutions-Therapie verglichen zu Frauen ohne Behandlung ei-nen 2-3-fachen Anstieg, welcher sich bei gesunden Frauen auf das geringe Risiko von ei-nem bis zwei zusätzlichen Fällen venöser Thrombembolien in 10.000 Patientinnenjahren mit HST-Behandlung belief. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr ei-ner HST wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für venöse Thrombembolien zählen eine persönliche oder familiäre Vorbelastung, schweres Übergewicht (Body Mass Index > 30 kg/m2) und Systemischer Lupus Erythematodes. Über die mögliche Rolle von Varizen herrscht kein Konsens.

Die Anwendung einer HST bei Patientinnen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden und eine Vorgeschichte rezidivierender venöser Thrombembolien oder bekannter thrombophiler Zustände haben, bedingt ein sorgfältiges Abwägen des Nutzen-Risikoverhältnisses einer HST (siehe auch Gegenanzeigen). Eine persönliche oder ausge-prägte familiäre Anamnese einer rezidivierenden Thrombembolie oder wiederholter Spon-tanabortionen muss untersucht werden, um eine thrombophile Prädisponierung auszu-schließen. Bis eine definitive Diagnose erstellt oder eine Antikoagulans-Behandlung einge-leitet wurde, sollte die Anwendung einer HST bei solchen Patientinnen als kontraindiziert betrachtet werden.

Das Risiko für eine venöse Thrombembolie kann durch eine längerfristige Immobilisation, ein schweres Trauma oder eine großen operativen Eingriff vorübergehend erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patientinnen, sollte sehr gewissenhaft auf eine adäquate Prophyla-xe zur Vermeidung postoperativer venöser Thrombembolien geachtet werden. Wenn eine längere Immobilisation aufgrund eines elektiven operativen Eingriffs absehbar ist, speziell im Bereich des Abdomen oder orthopädischer Natur an der unteren Extremität, sollte falls möglich an eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie vier bis sechs Wochen vor dem Operationstermin gedacht werden. Die Behandlung sollte erst nach vollständiger Mo-bilisierung der Frau wieder aufgenommen werden.

Für den Fall, dass sich nach Therapiebeginn eine venöse Thrombembolie entwickelt, sollte das Medikament abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten aufgefordert werden, sofort ih-ren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie ein potentielles thrombembolisches Symptom be-merken (z. B. schmerzhaftes Anschwellen eines Beins, plötzlicher Schmerz in der Brust, Dyspnoe).

Frauen, die Östrogene nach der Menopause erhalten, sind einem erhöhten Erkrankungsrisi-ko an der Gallenblase ausgesetzt.

In epidemiologischen Studien wurde gezeigt, dass Frauen, die Östrogene oder Östrogen-Progestagen-Kombinationen als HST nehmen, einem höheren Brustkrebsrisiko ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 4.8). Dieses erhöhte Risiko steigt mit der Dauer der HST-Einnahme und scheint im Laufe von etwa fünf Jahren nach Abschluss der Behandlung zum Aus-gangswert zurück zu kehren. Frauen, die Östrogen-Progestagen verwendeten, hatten ein gleich hohes oder möglicherweise höheres Risiko als Frauen, die nur Östrogen verwende-ten. Falls keine frühere Diagnose von Endometriose vorliegt, sind Kombinationen von Ös-trogen und Progestagen in HST deshalb für Frauen mit einem entfernten Uterus nicht zu empfehlen.

Dieses erhöhte Risiko zeigte sich eher bei Frauen mit schlankem oder normalem Körper-bau als bei fettleibigen Frauen. Bei aktuellen oder rezenten Benutzerinnen einer HST diag-nostizierte Brustkrebse verbreiteten sich mit geringerer Wahrscheinlichkeit außerhalb der Brust als die bei Nichtbenutzern einer HST vorgefundenen. Frauen, deren Brustkrebs sich nach einer HST entwickelte, tendierten zu weniger aggressiven Tumortypen und zu einer möglicherweise höheren Überlebensrate als Frauen mit Brustkrebs, die keine HST erhalten hatten.

Die berichteten Zusammenhänge zwischen einer langfristigen HST-Exposition und einem erhöhten Brustkrebsrisiko kann auf eine frühere Diagnose, eine aktuelle Wirkung der HST oder eine Kombination von beidem zurückzuführen sein.

Die Anwendung von Östrogen kann die Laborwerte bestimmter Endokrintests und Leber-enzyme beeinflussen. Bei Patientinnen mit milden chronischen Lebererkrankungen sollte die Leberfunktion alle 8-12 Wochen kontrolliert werden.

In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit dem Gebrauch von hormonellen Sub-stanzen, wie sie in Duokliman Filmtabletten zum Einsatz kommen, benigne und in noch selteneren Fällen maligne Lebertumore beobachtet, die in einzelnen Fällen zu vital bedroh-lichen intra-abdominellen Hämorrhagien geführt haben. Falls schwere Oberbauchbe-schwerden, eine vergrößerte Leber oder Zeichen einer intra-abdominellen Blutung auftre-ten, sollte bei der Differentialdiagnose an einen Lebertumor gedacht werden.

Östrogene können eine Wasserretention verursachen, weshalb Patientinnen mit kardialer oder renaler Dysfunktion unter strenger Kontrolle stehen sollten. Patientinnen mit termina-ler renaler Insuffizienz müssen streng überwacht werden, da zu erwarten ist, dass die Men-ge zirkulierender aktiver Ingredienzien mit Duokliman Filmtabletten erhöht ist.

Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Östrogenen auf die Inzidenz kardio-vaskulärer Morbidität und Mortalität bei Frauen nach der Menopause, die unter einer Ko-norararterienerkrankung leiden, bleiben unklar.

Bei Frauen mit familiärer Hypertriglyzeridämie wurden mit einer Östrogentherapie seltene Fälle massiver Zunahmen der Plasmatriglyzeride beschrieben, die zu Pankreatitis und an-deren Komplikationen führten.

Die Glucosetoleranz kann sich unter einer Östrogentherapie verschlechtern. Aus diesem Grund sollten Patientinnen mit Diabetes während einer HST gewissenhaft beobachtet wer-den.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

Der Metabolismus von Östrogenen und Progestagenen kann durch die gleichzeitige Ver-wendung von Substanzen, die bekanntermaßen arzneimittel-metabolisierende Enzyme in-duzieren, insbesondere Cytochrom P450 Enzyme, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efa-virenz) erhöht werden.

Ritonavir und Nelfinavir zeigen, obwohl sie als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 Enzymen bekannt sind, im Unterschied dazu induzierende Eigenschaften, wenn sie beglei-tend mit steroiden Hormonen verwendet werden. Phytopharmaka, die Johanniskraut (Hy-pericum Perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Östrogenen und Progesta-genen fördern.

Klinisch betrachtet kann ein erhöhter Metabolismus von Östrogenen und Progestagenen zu verminderter Wirkung und Änderungen im Uterus-Blutungsprofil führen.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit:

Duokliman Filmtabletten dürfen während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht ver-wendet werden. Wenn es während der Medikation mit Duokliman Filmtabletten zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Klinische Daten zu einer beschränkten Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen bei den in der HST verwendeten Mengen keine nachteiligen Auswirkungen von Norethisteron auf den Fötus, und die Ergebnisse der epidemiologischen Studien haben bis dato keine terato-genen oder fötotoxischen Effekte gezeigt, wenn Kombinationen von Östrogenen mit Pro-gestagenen während einer Schwangerschaft unbeabsichtigt in Dosierungen genommen wurden, die für Duokliman Filmtabletten relevant sind.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Duokliman-Filmtabletten haben keinen oder einen vernachlässigbaren negativen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

4.8. Nebenwirkungen:

Die bei Östrogenen und Progestagenen beobachteten unerwünschten Wirkungen werden in der folgenden Tabelle aufgelistet. Die Wirkungen sind nach Organklassen eingeteilt:

Organgruppe Häufig (> 1/100) Gelegentlich (>1/1.000, <1/100) Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Abdomi-nalschmerzen Dyspepsie, Erbre-chen, Flatulenz,Erkrankung der Gal-lenblase, Gallenstei-ne.
Haut Alopezie, Hirsutis-mus, Rash, Jucken.
ZNS Kopfschmerzen Benommenheit,Migräne
Urogenitaltrakt Uterusblutung, Ver-größerung von uteri-nen Fibroiden Vaginale Candidiasis
Kardiovaskuläres System Anstieg des Blut-drucks Venöse Thrombem-bolien*
Verschiedenes Gewichtszunahme/-verlust, Ödem, Be-rührungsempfindlich-keit der Brust, Brust-vergrößerung, Stim-mungswechsel ein-schließlich Angstzu-stände und depressive Stimmungen, Ände-rung der Libido. BeinkrämpfeBrustkrebs*
* siehe Abschnitte 4.3 Gegenanzeigen, und 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sehr seltene Fälle von Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum und hä-morrhagischer Eruption wurden bei Frauen mit HST berichtet.

4.9. Überdosierung:

Eine Überdosis kann sich in Übelkeit und Erbrechen manifestieren. Falls eine Überdosie-rung innerhalb von zwei bis drei Stunden entdeckt wird und so schwerwiegend ist, dass ei-ne Behandlung nötig erscheint, kann eine Magenspülung erwogen werden. Es ist kein spe-zifisches Antidot bei Überdosierung bekannt und deshalb muß jede weitergehende Behand-lung symptomatisch sein.

5. Pharmakologische Eigenschaften:

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften:

Pharmakotherapeutische Gruppe: Progestagene und Östrogene, Kombinationen
ATC-Code: G03F A01

Estradiol
Estradiol ist ein natürlich vorkommendes Östrogen, das bei der Entwicklung und Erhaltung der weiblichen Geschlechtsorgane, der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, bei der Steuerung der Brustdrüsen, der Endometriumproliferation, der Entwicklung der Dezidua und der zyklischen Veränderungen der Cervix und Vagina aktiv ist. Es wird als Substitutionstherapie bei nachlassender Ovarialfunktion eingesetzt. Der aktive Wirkstoff Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem menschlichem Estradiol. Es ersetzt den Verlust der Östrogenproduktion bei menopausalen Frauen und erleichtert menopausale Systeme. Östrogene verhindern den Knochenverlust nach der Menopause o-der nach einer Ovariektomie.

Norethistheron Acetat
Norethistheron Acetat ist ein Progestagen, das zugegeben wird, um die Stimulation des Endometriums zu antagonisieren. Dadurch wird das bei einer reinen Östrogenbehandlung erhöhte Risiko für die Entstehung einer Endometriumhyperplasie und eines Endometrium-Karzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus gesenkt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften:

Estradiol
Nach oraler Applikation wird Estradiol schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Werte werden im allgemeinen ca. 3-6 Stunden nach Einnahme erreicht, während die Konzentration nach 24 h wieder ihren Basiswert erlangt hat.

Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu Estron und Estriol umgewandelt. Diese wer-den in die Galle exkretiert und unterliegen einer enterohepatischen Rezirkulation und wei-terem Abbau, bevor sie in den Urin (90-95%) als biologisch inaktive Glukuronid- und Sul-fat-Konjugate oder zumeist unkonjugiert in die Faeces (5-10%) exkretiert werden.

Norethisteron Acetat
Norethisteron Acetat wird aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und hat eine Wirkungs-dauer von mindestens 24 h. Maximale Blutkonzentrationen werden in der Regel 1-4 h nach Applikation erreicht. Norethisteron Acetat unterliegt einem First-Pass-Effekt und wird in Norethisteron umgewandelt, das in der Folge metabolisiert und hauptsächlich in den Urin als Glukuronid- und Sulfat-Konjugate exkretiert wird.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit:

In präklinischen reproduktiven Toxizitätsstudien wurden für Estradiol und für Norethiste-ron Acetat nachteilige Wirkungen ermittelt. In erster Linie zeigte Estradiol embryotoxische Effekte und induzierte Anomalien in der Entwicklung des Urogenitaltrakts, z. B. Femini-sierung männlicher Föten bei hohen Dosierungen. Norethisteron Acetat zeigte embryotoxi-sche Effekte und induzierte Anomalien in der Entwicklung des Urogenitaltrakts. In Mäu-sen wurden zusätzliche Anomalien außerhalb der fötalen Urogenital-Entwicklung entdeckt, darunter auch Hydrocephalus und Klumpfuß.

6. Pharmazeutische Angaben:

6.1 Hilfsstoffe:

Laktose-Monohydrat
Maisstärke
Povidon
Talk (gereinigt)
Magnesiumstearat
Macrogol 400
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid schwarz (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten:

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit:

3 Jahre

6.4. Besondere Lagerungshinweise:

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses:

Aluminiumfolie und PVC-Blister abgepackt im Karton.

Packungsgrößen: 28 Tabletten und 84 (3 x 28) Tabletten

6.6. Hinweise für die Handhabung:

Nicht zutreffend.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:

F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien, Dr.-Karl-Lueger-Ring 6

8. Zulassungsnummer: 1-24303

9 . Datum der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung: 06.12.2001

10. Stand der Information: 12/2001

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:

Rp, apothekenpflichtig