1.) Bezeichnung:
Co-Mepril® -Tabletten

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

3.) Darreichungsform:
Tabletten zum Einnehmen

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
Essentielle Hypertonie, die mit einem ACE-Hemmer als Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Hypertonie:
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Tablette einmal täglich. Die Dosis kann bei
Bedarf auf einmal täglich 2 Tabletten erhöht werden.

Vorbehandlung mit Diuretika
Insbesondere bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge Diuretikavorbehandlung kann es nach der Initialdosis von Co-Mepril zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher soll die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit Co-Mepril abgesetzt werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz
Da die Anfangsdosis von Enalapril bei mäßiggradiger Niereninsuffizienz bei 2,5 - 5 mg liegt, ist Co-Mepril für diese Patienten nicht geeignet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.3.) Gegenanzeigen:
- Anurie
- Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
- Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer.
- Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidabkömmlingen.
- Stenose der Nierenarterien
- Schwangerschaft (siehe Schwangerschaft und Stillzeit)
- Stillzeit (siehe Schwangerschaft und Stillzeit)

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts
Wie bei allen Antihypertensiva kann es bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Patienten sind auf klinische Zeichen einer Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushalts zu überwachen. Ferner sind bei diesen Patienten die Serumelektrolyte in geeigneten Abständen zu kontrollieren.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten, da ein übermäßig starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem Apoplex führen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient hingelegt werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion mit 0,9 %iger NaCl-Lösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt für die weitere Behandlung keine Gegenanzeige dar.

Niereninsuffizienz
Co-Mepril sollte Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance £ 80 ml/Min und
³ 30 ml/Min) erst dann verabreicht werden, wenn die Dosistitration mit Enalapril ergeben hat, daß die im Kombinationspräparat enthaltene Enalaprildosis erforderlich ist (siehe Dosierung und Art der Anwendung). Thiazide können für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika ungeeignet sein und sind bei Kreatinin-Clearance von
30 ml/min oder darunter (d.h. bei mäßiggradiger bis schwerer Niereninsuffzienz) unwirksam.

Bei einigen Hypertonikern ohne Hinweise auf eine vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Gabe von Enalapril und einem Diuretikum im allgemeinen zu geringfügigen und vorübergehenden Blutharnstoff- und Serumkreatininanstiegen. Wenn dies auftritt, ist Co-Mepril abzusetzen.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei Einzelniere traten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern Anstiege von Blutharnstoff- und Serumkreatinin auf, die nach Therapieabbruch im allgemeinen reversibel waren (siehe Gegenanzeigen).

Veränderungen des Kaliumspiegels
Die Kombination von Enalapril mit einer niedrigen Dosis eines Diuretikums schließt die Möglichkeit eines Auftretens von Hyperkaliämie nicht aus.

Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Hypertonie und Herzinsuffizienz soll Co-Mepril nicht als Initialtherapie eingesetzt werden, da bei diesen Patienten eine niedrigere Anfangsdosis von Enalapril empfohlen wird.

Lebererkrankungen
Thiazide sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da hier bereits geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts ein Leberkoma auslösen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen:
Erfahrungen mit therapeutischen Dosen von Hydrochlorothiazid, die über der in Co-Mepril enthaltenen Dosis liegen, weisen darauf hin, daß Thiazide die Glukosetoleranz beeinträchtigen sowie Cholesterin- und Triglyzeridspiegel erhöhen und Natrium-, Magnesium- und Kaliumspiegel im Serum vermindern können. In klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid wurden allerdings keine klinisch relevanten Wirkungen auf Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.
Bei bestimmten Patienten wurde eine Therapie mit Thiaziden mit Hyperurikämie und/oder Gicht in Zusammenhang gebracht. Die Wirkung auf die Hyperurikämie scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der Co-Mepril enthaltenen Dosis von 6 mg klinisch nicht relevant. Zusätzlich kann Enalapril die Harnsäureausscheidung im Urin steigern und somit die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Obwohl für Co-Mepril keine Daten vorliegen, kann es unter einer Therapie mit Thiaziden zu einer Verminderung der Kalziumausscheidung im Urin kommen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auch ein Hinweis auf einen verdeckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide daher abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem:
Über angioneurotische Ödeme im Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde selten bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, einschließlich Enalaprilmaleat, berichtet. Dies kann während der Therapie jederzeit auftreten. In solchen Fällen soll Co-Mepril unverzüglich abgesetzt werden, und der Patient bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome entsprechend überwacht werden. In jenen Fällen, bei denen die Schwellungen auf Gesicht und Lippen begrenzt blieben, kam es im allgemeinen ohne Behandlung zur Rückbildung der Ödeme, obwohl sich die Gabe von Antihistaminika zur Beschwerdelinderung als nützlich erwiesen hat.
Angioödeme können in Zusammenhang mit Kehlkopfschwellung tödlich verlaufen. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf mit der Wahrscheinlichkeit einer Verengung der Atemwege ist daher eine entsprechende Behandlung, wie subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 - 0,5 ml), unverzüglich einzuleiten.

Patienten mit ACE-Hemmer-therapieunabhängigem Angioödem in der Anamnese können unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ein höheres Angioödemrisiko haben (siehe Gegenanzeigen).

Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können Überempfindlichkeitsreaktionen sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannten Allergien oder Asthma bronchiale auftreten. Unter Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Anaphylaktoide Reaktionen unter Desensibilisierung gegen Insektengift:
Bei Anwendung von ACE-Hemmern während einer Desensibilisierung gegen tierische Gifte wurde selten über lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Desensibilisierung vermieden werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während LDL-Apherese
Anaphylaktoide Reaktionen können auch während einer LDL-Apherese auftreten.

Dialysepflichtige Patienten
Co-Mepril ist bei dialysepflichtigen Patienten nicht angezeigt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und High-flux-Membranen (z.B. AN 69°) im Rahmen einer Dialysebehandlung wurde über das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen berichtet. Es soll daher bei diesen Patienten die Anwendung anderer Dialysemembranen oder der Einsatz eines Antihypertensivums einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.

Husten:
Unter ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht eitrig, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte die Möglichkeit eines durch ACE-Hemmer induzierten Hustens in Betracht gezogen werden.

Operationen / Narkose
Enalapril blockiert die Bildung von Angiotensin II und beeinträchtigt daher bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder eine Narkose mit hypotensiv wirkenden Anästhetika bekommen, die Blutdruckregulierung über das Renin-Angiontensin-System. Ein auf diesen Mechanismus zurückzuführender Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.

Anwendung bei Kindern
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern ist noch nicht belegt.

Anwendung bei älteren Patienten
In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid bei älteren und jüngeren Hypertonikern ähnlich.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Andere Antihypertensiva
Wird Co-Mepril gleichzeitig mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewandt, ist mit additiven Wirkungen zu rechnen.

Kaliumspiegel im Serum
Der Kaliumspiegel im Serum bleibt unter einer Behandlung mit Co-Mepril im allgemeinen im Normbereich.

Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten kann es insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einem Anstieg des Serumkalium kommen.

Lithium:
Lithium sollte generell nicht zusammen mit Diuretika oder ACE-Hemmern angewendet werden, da die renale Clearance von Lithium vermindert und somit ein hohes Risiko einer Lithiumintoxikation besteht. Vor Einnahme von Lithiumpräparaten ist daher die entsprechende Packungsbeilage zu beachten.

Nicht depolarisierend wirkende Muskelrelaxantien
Thiazide können das Ansprechen auf Tubocurarin erhöhen.

Prostaglandinsynthesehemmer
Prostaglandinsynthesehemmer können die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Diuretika vermindern.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Anwendung in der Schwangerschaft
Die Anwendung von Co-Mepril in der Schwangerschaft ist kontraindiziert - ausgenommen bei vitaler Indikation.

ACE-Hemmer können bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft fetale und neonatale Morbidität verursachen. Der Einsatz von ACE-Hemmern während dieses Zeitraums wurde mit fetalen und neonatalen Schädigungen einschließlich Hypotonie, Nierenversagen, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasie beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die vermutlich mit einer Einschränkung der fetalen Nierenfunktion in Zusammenhang steht und zu Kontrakturen der Extremitäten, sowie zu kranofacialen Mißbildungen und zur Entwicklung einer Lungenhypoplasie führen kann.

Die Daten über die Sicherheit einer Anwendung von Co-Mepril während der embryonalen Entwicklungsphase (erstes Trimenon) sind ungenügend. Eine auf das erste Trimenon beschränkte intrauterine Exposition von ACE-Hemmern hat scheinbar bis jetzt nicht diese nachteiligen Wirkungen auf Embryo und Fetus.

Eine routinemäßige Anwendung von Diuretika bei sonst gesunden Schwangeren wird nicht empfohlen, da Mutter und Fetus einem unnötigen Risiko ausgesetzt werden, einschließlich fetalen oder neonatalen Ikterus, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen bei Erwachsenen aufgetretenen Nebenwirkungen.

Kommt Co-Mepril während der Schwangerschaft zur Anwendung, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären. In den seltenen Fällen, in denen eine Behandlung mit Co-Mepril während der Schwangerschaft für unumgänglich gehalten wird, sind laufend Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der intraamniotischen Verhältnisse durchzuführen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, ist Co-Mepril abzusetzen, es sei denn, es besteht eine vitale Indikation bei der Mutter. Allerdings sollten sich sowohl die Patientin als auch die Ärzte darüber im klaren sein, daß eine Oligohydramnie dann auftritt, wenn beim Feten bereits irreversible Schädigungen vorhanden sind.

Säuglinge, deren Mütter mit Co-Mepril behandelt wurden, sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Das plazentagängige Enalapril konnte mit einigem klinischen Erfolg durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden und könnte theoretisch auch durch eine Austauschtransfusion entfernt werden. Zur Möglichkeit einer Entfernung des ebenfalls plazentagängigen Hydrochlorothiazids aus dem Neugeborenenkreislauf liegen keine Erfahrungen vor.

Anwendung in der Stillzeit
Sowohl Enalapril als auch Thiazide treten in die Muttermilch über. Wird eine Behandlung mit Co-Mepril für erforderlich gehalten, sollte abgestillt werden.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es gibt keine Hinweise, daß Co-Mepril die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr bzw. zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen soll berücksichtigt werden, daß gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8.) Nebenwirkungen:
Co-Mepril wird im allgemeinen gut vertragen. Die Nebenwirkungen in klinischen Studien waren meist leicht und vorübergehend und erforderten keinen Therapieabbruch.
Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit Co-Mepril über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet.
Unter einer Monotherapie mit Enalapril wurde in klinischen Studien bzw. nach Markteinführung über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet:

Systemisch:
Müdigkeit, Asthenie

Herz/Kreislauf:
Myokardinfarkt oder Apoplex, möglicherweise sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Brustschmerzen, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.

Magen/Darm:
Ileus, Pankreatitis, Hepatitis (entweder hepatozellulär oder cholestatische), Ikterus, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Stomatitis, Übelkeit, Diarrhoe.

Nervensystem/psychiatrisch:
Depression, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo, Schwindelgefühl.

Atemwege:
Husten, Bronchospasmus/Asthma, Dyspnoe, Rhinorrhoe, Halsentzündung und Heiserkeit.

Haut:
Vermehrte Schweißsekretion, Erythema exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pruritus, Urtikaria, Haarausfall, Rash.

Sinnesorgane:
Geschmacksveränderungen, Tinnitus, verschwommenes Sehen.

Urogenitaltrakt:
Nierendysfunktion, Nierenversagen, Oligurie, Impotenz.

Sonstige:
Flush, Glossitis, Muskelkrämpfe.

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, bei dem Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, ein positiver ANA-Titer, erhöhte Erythrozyten-Sedimentationsrate, Eosinophilie und Leukozytose auftreten können. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem:
Über angioneurotisches Ödem an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder
Kehlkopf ist unter der Behandlung mit ACE-Hemmern selten berichtet worden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Laborwerte:
Im Zusammenhang mit Co-Mepril ist über keine klinisch relevanten Veränderungen von Routinelaborwerten berichtet worden.
Unter einer Monotherapie mit Enalapril wurden folgende zusätzliche Veränderungen von Laborwerten berichtet: Anstieg von Serumkreatinin und Blutharnstoff sowie Erhöhung von Leberenzymen und/oder Serumbilirubin. Diese sind in der Regel nach Absetzen von Enalapril reversibel. Hyperkaliämie, Hypernatriämie und Absinken von Hämoglobin und Hämatokrit sind aufgetreten.

Seit der Markteinführung von Enalapril ist in einer geringen Zahl von Fällen Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und Agranulozytose berichtet worden, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Therapie nicht ausgeschlossen werden konnte.

4.9.) Überdosierung:
Es steht keine spezielle Information für die Behandlung einer Überdosierung mit Co-Mepril zur Verfügung. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Co-Mepril soll abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Die vorgeschlagenen Maßnahmen schließen ein: Auslösung von Erbrechen bei kurz zurückliegender Einnahme, Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytenentgleisung und Hypotonie mit
anerkannten Maßnahmen.

Enalaprilmaleat
Die wesentlichsten bisher berichteten Symptome einer Überdosierung sind ausgeprägte Hypotonie, die etwa 6 Stunden nach der Tabletteneinnahme beginnt und mit einer gleichzeitigen Blockade des Renin-Angiotensin-Systems assoziiert ist und Stupor. Nach Einnahme von 300 bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden im Vergleich zu therapeutischen Dosen 100- bzw. 200-mal höhere Serumenalaprilspiegel gemessen.
Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden.

Hydrochlorothiazid
Die häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome sind bedingt durch Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge exzessiver Diurese. Bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis können Herzrhythmusstörungen durch die Hypokaliämie verstärkt werden.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Co-Mepril (Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid) ist eine Kombination aus einem ACE- Hemmer (Enalaprilmaleat) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid), die in der Hochdrucktherapie wirksam ist. Das Angiotensin Converting Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin II in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert.
Nach Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches das ACE hemmt. Die ACE-Hemmung führt zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Angiotensin II, wodurch ein Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung für die Reninfreisetzung) und eine Verminderung der Aldosteronsekretion bewirkt wird. Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertonikum, das einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität bewirkt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Hydrochlorothiazid hat im allgemeinen keine Wirkung auf den normalen Blutdruck.
Co-Mepril ist blutdrucksenkend und diuretisch wirksam. Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid wurden sowohl monotherapeutisch als auch gemeinsam in der Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Die blutdrucksenkende Wirkung von Co-Mepril ist signifikant größer als jene unter alleiniger Gabe von Enalapril. Darüberhinaus hält die blutdrucksenkende Wirkung von Co-Mepril mindestens 24 h lang an.

Das ACE ist mit der Kininase II identisch. Daher kann Enalapril auch den Abbau des stark vasodepressorisch wirkenden Peptids Bradykinin blockieren. Allerdings ist die Rolle dieses Effekts bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril noch nicht geklärt.

Während man annimmt, daß der Mechanismus, durch welchen Enalapril den Blutdruck senkt, primär eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - welches eine bei der Blutdruckregulation eine zentrale Rolle spielt - ist, wirkt jedoch Enalapril auch bei Low-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.
Bei Hypertonikern bewirkt Enalapril eine Senkung der Blutdruckwerte sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne nennenswerten Herzfrequenzanstieg.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es bis zur optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen dauern. Ein abruptes Absetzen von Enalapril wurde nicht mit einem raschen Anstieg des Blutdrucks in Zusammenhang gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt im allgemeinen 2 - 4 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung setzt normalerweise nach 1h ein, und die maximale Blutdrucksenkung wird 4 - 6 h p.a. beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosierungen werden die antihypertensiven und hämodynamischen Wirkungen allerdings nachweislich mindestens 24h langaufrechterhalten.

In hämodynamischen Untersuchungen mit Enalapril bei Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung von einer Senkung des peripheren arteriellen Widerstandes bei erhöhtem Herzminutenvolumen und unveränderter oder von geringfügig veränderter Herzfrequenz begleitet. Nach Verabreichung von Enalapril war der renale Blutfluß bei unveränderter glomerulärer Filtrationsrate erhöht. Es gab keine Anzeichen einer Natrium-
oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedriger glomerulärer Filtrationsrate war die GFR im allgemeinen erhöht.

Die Hochdrucktherapie mit Enalapril führt zu einer signifikanten Rückbildung einer linksventrikulären Hypertrophie unter Aufrechterhaltung der linksventrikulären Auswurfleistung.

Eine Therapie mit Enalapril wurde mit günstigen Wirkungen auf die Plasmalipoproteinfraktion sowie günstige oder keine Wirkungen auf den Gesamtcholesterinspiegel assoziiert.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Resorption
Enalaprilmaleat wird nach Einnahme rasch resorbiert: Die maximale Enalaprilkonzentration im Serum tritt innerhalb einer Stunde auf. Anhand der Wiederfindung im Urin ist das Ausmaß der Resorption von Enalapril nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat ca. 60 %. Nach Resorption wird Enalapril rasch und weitgehend vollständig zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalaprilkonzentrationen im Serum treten 3 - 4 h nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat auf. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden werden Enalaprilat (ca. 40 % einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril. Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril. Der Serumkonzentrationsverlauf von Enalaprilat weist eine scheinbar mit der Bindung an ACE in Zusammenhang stehende lange terminale Phase auf. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde der Steady-State der Serumenalaprilatkonzentration am vierten Tag nach Verabreichung von Enalaprilmaleat erreicht. Die Resorption von oral zugeführtem Enalaprilmaleat wird von der Gegenwart von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflußt. Das Ausmaß der Resorption und der Hydrolyse von Enalapril ist bei den verschiedenen Dosierungen innerhalb der empfohlenen therapeutischen Dosen ähnlich.

Verteilung
Untersuchungen am Hund weisen darauf hin, daß Enalapril die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, nur geringfügig und von Enalaprilat nicht überwunden wird. Enalapril passiert die Plazentaschranke. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig, passiert aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus
Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine signifikante Metabolisierung von Enalapril. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch über die Niere ausgeschieden.

Elimination
Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden werden Enalaprilat (ca. 40 % einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril. Die effektive Serumkumulationshalbwertszeit für Enalaprilat bei wiederholter oraler Gabe von Enalaprilmaleat beträgt 11h. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch über die Niere ausgeschieden. Bei Betrachtung des Plasmaspiegelverlaufs über mindestens 24h lag die beobachtete Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 h. Mindestens 61 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 24 h unverändert ausgeschieden.

Merkmale bei Patienten
Enalaprilat läßt sich durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernen.

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
ACE-Hemmer haben unerwünschte Wirkungen, wenn sie während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft eingenommen werden. Andere auf den üblichen Studien basierende präklinische Daten zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Sicherheitspharmakologie und Überprüfung von Kinetik und Metabolismus zeigten keine weiteren besonderen Risiken für den Menschen.

6.) Pharmazeutische Angaben:
6.1.) Hilfsstoffe:
Natriumhydrogenkarbonat, Laktose, Maisstärke, Maisquellstärke, Magnesiumstearat, rotes und gelbes Eisenoxid (E172).

6.2.) Inkompatibilitäten:
keine

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
24 Monate

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25°C lagern.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Blisterpackung mit 28 Tabletten

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
keine

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
Zulassungsinhaber:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., Dr.Karl Lueger-Ring 6, 1010 Wien

8.) Zulassungsnummer: 1-22507

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 4/98

10.) Stand der Information: 4/98

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig

12.) Eingeschränkter Verbraucherkreis:
keine Angaben

13.) Verfügbare Packungsgrößen:
28 Stück