1.) Bezeichnung des Arzneimittels:
ZANIDIP®-Filmtabletten

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
Eine Filmtablette enthält 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entsprechend 9,4 mg Lercanidi-pin).

3.) Darreichungsform: Filmtabletten

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
leichte bis mittelschwere essentielle Hypertonie.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
¨ Die empfohlene Dosis beträgt 1mal täglich 10 mg und ist mindestens 15 Minuten vor ei-ner Mahlzeit, z.B. vor dem Frühstück, einzunehmen. Die Tagesdosis kann je nach Anspre-chen des Patienten auf 1mal täglich 20 mg erhöht werden.
Die Dosissteigerung sollte schrittweise erfolgen, da es etwa 2 Wochen dauern kann, bis die maximale blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird.
Die Dosiswirkungskurve erreicht ein Plateau bei einer Dosis von 20 - 30 mg; es ist un-wahrscheinlich, daß höhere Dosierungen zu einer Wirkungssteigerung führen; es können sich jedoch die Nebenwirkungen verstärken.

¨ Bei Patienten, die mit einem blutdrucksenkenden Wirkstoff allein nicht ausreichend ein-gestellt werden können, kann die zusätzliche Anwendung von Zanidip bei Behandlung mit einem Beta-Adrenorezeptorblocker (Atenolol), einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einem ACE-Hemmer (Captopril oder Enalapril) nützlich sein.

¨ Anwendung bei älteren Patienten: Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die kli-nische Erfahrung darauf schließen lassen, daß eine Anpassung der Tagesdosis nicht erfor-derlich ist, ist bei Beginn der Behandlung von älteren Patienten besondere Vorsicht gebo-ten.

¨ Anwendung bei Kindern: Da keine klinischen Erfahrungen bei der Behandlung von Pa-tienten unter 18 Jahren vorliegen, wird derzeit die Anwendung nicht empfohlen.

¨ Anwendung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema vertragen wird, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten.
Zanidip wird nicht für die Anwendung bei schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörun-gen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) empfohlen.

4.3.) Gegenanzeigen:
¨ Überempfindlichkeit gegen Dihydropyridine oder einen der Bestandteile des Präparates
¨ Schwangerschaft und Stillzeit
¨ Frauen in fortpflanzungsfähigem Alter, sofern keine wirksame Verhütung erfolgt
¨ Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes
¨ unbehandelte dekompensierte Herzinsuffizienz
¨ instabile Angina pectoris
¨ schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
¨ innerhalb eines Monats nach einem Myocardinfarkt.

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Besondere Vorsicht ist geboten bei Sick-Sinus-Syndrom (wenn kein Schrittmacher eingesetzt wurde).
Obwohl hämodynamisch kontrollierte Studien auf keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunk-tion hindeuten, ist bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht gebo-ten.
Es gibt Hinweise darauf, daß einige kurzzeitwirksame Calciumantagonisten vom Dihydropy-ridin-Typ mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Zanidip Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Der Laktosegehalt pro Tablette ist wahrscheinlich zu gering, um bei Patienten mit Laktose-
Unverträglichkeit signifikante Symptome hervorzurufen.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Zanidip wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.
Wenn Zanidip gemeinsam mit Metoprolol, einem ß-Blocker, der hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, gegeben wird, verändert sich die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht, während sich die von Lercanidipin um 50 % reduziert. Dieser Effekt könnte durch eine Re-duktion des hepatischen Blutflusses bedingt sein, der durch ß-Blocker verursacht wird und daher auch durch andere Wirkstoffe dieses Typs ausgelöst werden kann. Daher kann Lercani-dipin sicher mit ß-Blockern angewendet werden. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Wenn eine Dosis von 20 mg Lercanidipin gemeinsam mit Midazolam bei älteren Personen gegeben wird, steigt der Lercanidipin-Plasmaspiegel um ca. 40 % an und die Absorptionsrate sinkt (tmax verzögert sich von 1,75 auf 3 Stunden), während die Midazolam-Spiegel unverän-dert bleiben.
Patienten, die gleichzeitig mit Digoxin behandelt werden, sollten auf klinische Anzeichen einer Digitalis-Intoxikation beobachtet werden, obwohl die gleichzeitige Dauerbehandlung mit Herzglykosiden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen ergab.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu kei-ner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosierungen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin erhöht werden kann.
Wie bei anderen Dihydropyridinen ist im Rahmen des metabolischen Hauptabbauweges das Enzym CYP 3A4 beteiligt. Es sollte daher mit großer Vorsicht vorgegangen werden, wenn Zanidip gleichzeitig mit Hemmstoffen des Enzyms CYP 3A4 (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Fluoxetin) verschrieben wird. Gleichzeitige Gabe von CYP 3A4 Indukto-ren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin sollte mit Vorsicht erfolgen, da der antihypertensive Effekt geringer sein kann.
Der Blutdruck solle häufiger als üblich kontrolliert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zanidip mit anderen Substraten von CYP 3A4 wie Terfe-nadin, Astemizol, Cyclosporin und Antiarrhythmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron, Chinidin ist Vorsicht geboten.

Der Stoffwechsel von Dihydropyridinen scheint empfindlich auf eine Hemmung durch Grape-fruitsaft zu sein, was durch eine erhöhte systemische Verfügbarkeit und verstärkte blutdruck-senkende Wirkung zum Ausdruck kommt

Alkohol sollte gemieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, bludrucksen-kenden Arzneimitteln verstärken kann.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Untersuchungen mit Lercanidipin ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen; die Reproduktionsfähigkeit bei Ratten war ebenfalls nicht beeinträch-tigt. Da es aber noch keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und Stillzeit gibt und andere Dihydropyridine in Tierversuchen eine teratogene Wirkung aufwiesen, sollte Zanidip nicht in der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen setzen, angewen-det werden. Da Lercanidipin hochgradig lipophil ist, ist ein Übergang in die Muttermilch zu erwarten. Es sollte deshalb von stillenden Müttern nicht eingenommen werden.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Die klinische Erfahrung mit Lercanidipin zeigt, daß eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, unwahrscheinlich ist. Dennoch ist Vorsicht gebo-ten, da Schwindel, Schwäche, Ermüdung und selten Somnolenz auftreten können.

4.8.) Nebenwirkungen:
Zanidip ist im allgemeinen gut verträglich.
Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen standen in Zusammenhang mit den gefäßerweiternden Eigenschaften von Zanidip: Flush, peripheres Ödem, Herzklopfen, Tachykardie, Kopfschmerz, Benommenheit, Schwäche. Andere uner-wünschte Ereignisse, die aber nicht eindeutig auf das Arzneimittel zurückzuführen waren und bei weniger als 1 % der Patienten auftraten, waren: Ermüdung, Magendarmbeschwerden (wie z.B. Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden und Diarrhoe), Po-lyurie, Rash, Somnolenz und Myalgie. In seltenen Fällen kann es zur Hypotonie kommen. Obwohl bisher in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es in seltenen Fällen, ähnlich wie nach anderen Dihydropyridinen, zu gingivaler Hyperplasie kommen. Vereinzelte, reversible Erhöhungen der Serumspiegel von Lebertransaminasen wurden beobachtet. Im übrigen wur-den im Zusammenhang mit Zanidip keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Laborpara-meter beobachtet. Lercanidipin scheint keine negativen Auswirkungen auf den Blutzucker oder Serum-Lipid-Spiegel zu haben.
Manche Dihydropyridine können selten zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen;
sehr selten kann es bei einer bereits bestehenden Angina pectoris zu einer Erhöhung der Zahl,
Dauer und Schwere dieser Anfälle kommen. Es kann auch vereinzelt ein Myokardinfarkt beobachtet werden.

4.9.) Überdosierung:
Es gibt keine Erfahrungen mit Zanidip. Wie bei anderen Dihydropyridinen ist zu erwarten, daß eine Überdosierung zu einer exzessiven Dilatation der peripheren Gefäße mit ausgepräg-ter Hypotonie und Reflextachykardie führen kann. Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewußtlosigkeit kann eine kardiovaskuläre Unterstützung in Verbindung mit intravenös ver-abreichtem Atropin im Falle von Bradykardie nützlich sein.

In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es wich-tig, daß der kardiovaskuläre Status von Patienten mit Überdosierung mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Über den Stellenwert der Dialyse gibt es keine Information. Da das Arzneimittel hochgradig lipophil ist, ist es sehr wahrscheinlich, daß die Plasmaspiegel keine Hinweise auf die Dauer des Risikozeitraumes geben und die Dialyse nicht wirksam sein wird.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Lercanidipin ist ein Kalziumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den trans-membranösen Kalziumeinstrom in den Herzmuskel und die glatten Muskeln. Der Mechanis-mus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Widerstand herabgesetzt wird. Trotz seiner kurzen Plasma-Halbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negative inotrope Wirkung.
Da die von Zanidip herbeigeführte Gefäßerweiterung langsam eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.
Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymptomatischen 1,4-Dihydropyridinen hauptsächlich auf dem S-Enantiomer.
In einer zusätzlichen unkontrollierten, aber randomisierten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mm Hg) wurde gezeigt, daß sich bei 40 % der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56 % der 25 Patienten mit 2mal 10 mg/d der Blutdruck normalisierte.
In einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie, führte Zanidip zur Senkung des mittleren systolischen Blutdruckes von 172,6 ± 5,6 mm Hg auf 140,2 ± 8,7 mm Hg.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Lercanidipin wird nach oraler Gabe von 10-20 mg vollständig resorbiert. Etwa 1,5 - 3 Stun-den nach Verabreichung treten mittlere Plasmaspiegelspitzen von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw.
7,66 ± 5,90 ng/ml auf.

Die Verteilung des Wirkstoffes vom Plasma in Gewebe und Organe erfolgt schnell und aus-geprägt. Die Serumproteinbindung beträgt über 98 %. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann die freie Fraktion des Arzneimittels erhöht sein.

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation; die absolute Bioverfügbar-keit von oral verabreichtem Lercanidipin ist aufgrund des hohen First-Pass-Stoffwechsels gering.

Die Plasma-Halbwertszeit beträgt in der terminalen Phase 8 - 10 Stunden. Die therapeutische Wirksamkeit beträgt aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran 24 Stunden. Bei wie-derholter Verabreichung wurde keine Kumulation beobachtet.

Lercanidipin wird extensiv metabolisiert durch CYP 3A4. Im Urin und Faeces findet sich kein unveränderter Wirkstoff. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umge-wandelt und zu 50 % der Dosis im Urin ausgeschieden.

In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten eine geringe Hemmung der Enzyme CYP 3A4 und CYP 2D6 bei Konzentrationen 160- beziehungsweise 40-fach höher als die maximale Plasmakonzentration nach einer Dosis von 20 mg.

Weiters haben humane Interaktionsstudien gezeigt, daß Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP 3A4 oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP 2D6 nicht verändert hat. Es wird daher von Zanidip in therapeutischen Do-sen keine Hemmung des Metabolismus von Arzneimittel, die über CYP 3A4 und CYP 2D6 verstoffwechselt werden, erwartet.

Orales Lercanidipin hat eine nicht-lineare Kinetik, was auf eine Sättigung des First-Pass-Stoffwechsels hindeutet. Demgemäß erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.

Die beiden Enantiomere zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil. In vivo wurde keine Inter-konversion der Enantiomere beobachtet.
Die orale Verfügbarkeit erhöht sich um das 4fache, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Daher soll die Einnahme vor den Mahlzeiten erfolgen.

Bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunkti-onsstörung war die Pharmakokinetik nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70 %). Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbar-keit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin extensiv in der Leber metabolisiert wird.

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
Relevante Wirkungen in Langzeitstudien standen direkt oder indirekt im Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen hoher Dosen von Ca-Antagonisten.
Lercanidipin ist nicht genotoxisch und es gibt keine Hinweise auf ein karzinogenes Risiko.

Die Fertilität und allgemeine Reproduktionsfähigkeit war nicht beeinträchtigt.

Es gab keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung; jedoch verursachten hohe Dosen Prä- und Post-Implantationsverluste sowie eine Verzögerung der fötalen Entwicklung.

Die Verabreichung einer hohen Dosis während der Wehen verursachte Dystokie.
Die Verteilung der Wirksubstanz und seiner Metaboliten bei trächtigen Tieren sowie der Ü-bergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.
Die Metaboliten wurden nicht in eigenen Toxizitätsstudien untersucht.

6.) Pharmazeutische Angaben:

6.1.) Hilfsstoffe:
Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Methylhydroxypropylcellulose, Talk, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Eisendioxid (E172).

6.2.) Inkompatibilitäten:
Keine bekannt.

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
36 Monate

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25°C lagern. Lichtschutz erforderlich.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Aluminium/Opaque PVC Blister-Streifen: Packung mit 7, 14, 28, 35, 50, 56, 98, 100 Filmtab-letten.

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
Keine Angaben.

7.) Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8.) Zulassungsnummer: 1-21844

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 17.2.1997

10.) Stand der Information: 11/99

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rp, apothekenpflichtig

12.) Verfügbare Packungsgrößen:
28 Stück