1.) Bezeichnung:
Harmomed® - Dragees

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Dragee enthält 14 mg Dosulepinhydrochlorid (entspricht 12,5 mg Dosulepin) und 2,5 mg Dia-zepam.

3.) Darreichungsform: Dragees

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
Depressive Syndrome verschiedenster Ätiologie, insbesondere ängstlich gefärbte Formen, larvierte Depressionen, depressions- und angstbedingte vegetativ somatische Störungen.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Im allgemeinen je nach schwere der Erkrankung 2-4 Dragees täglich, morgens 1 Dragee, allen-falls mittags 1 Dragee, abends 1-2 Dragee(s) unzerkaut mit Flüssigkeit einnehmen.
Falls erforderlich, kann die Dosis auf 3mal täglich 2 Dragees erhöht werden.

4.3.) Gegenanzeigen:
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile, akutes Engwinkelglaukom, Myas-thenia gravis, akute Delirien und Intoxikationen mit Alkohol, Psychopharmaka oder anderen zentralwirksamen Mitteln. Vorsichtige Anwendung ist angezeigt bei schwerer respiratorischer und kardiovaskulärer Insuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Prostatahypertrophie mit Restharn-bildung, Stenosen im Magen-Darm-Trakt, Krampfanfällen in der Anamnese.
Harmomed soll nicht gleichzeitig mit einem MAO-Hemmer (ausgenommen Moclobemid)
angewandt werden.

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
MAO-Hemmer sollen mind. 14 Tage vor einer Harmomed-Therapie abgesetzt werden.
Bei Patienten in fortgeschrittenem Alter, mit zerebralen Durchblutungsstörungen, Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist mit einer verstärkten Ansprechbarkeit auf Harmomed zu rechnen. Bei Diabetikern können unter Umständen die Blutzuckerwerte beeinflußt werden.
Bei Langzeitbehandlung ist eine Kontrolle von Blutbild und Leberfunktion angezeigt.
Für Kinder unter 14 Jahren nicht geeignet.
Gewöhnungseffekte:
Nach lang dauernder Anwendung von Benzodiazepinen kann sich bei entsprechend disponierten Patienten ein Abhängigkeitsgefühl entwickeln; bei Therapiebeendigung nach längerer Einnahme empfiehlt sich zur Vermeidung von Absetzschwierigkeiten eine ausschleichende Dosierung.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Mit anderen ZNS-wirksamen Pharmaka, Muskelrelaxantien und Antiarrhythmatika ist eine wech-selseitige Wirkungsverstärkung zu beachten, mit Alkohol können unerwünschte Wechselwirkun-gen auftreten.
Die Wirkung der Antihypertensiva Clonidin und Guanethidin kann abgeschwächt, jene von Anti-cholinergika und direkten Sympathomimetika verstärkt werden.
Durch Cimetidin, Disulfiram sowie orale Kontrazeptiva ist eine Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung von Harmomed möglich.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Während der Schwangerschaft Anwendung nur unter strenger Indikationsstellung; in der Stillzeit wird bei notwendiger regelmäßiger Einnahme Abstillen empfohlen.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Harmomed kann je nach Dosis und individueller Empfindlichkeit das Reaktionsvermögen vorü-bergehend beeinflussen, was bei selbst- und fremdgefährdenden Tätigkeiten (Lenken von Kraft-fahrzeugen oder Bedienen komplizierter Maschinen) zu beachten ist.

4.8.) Nebenwirkungen:
Zu Behandlungsbeginn gelegentlich unerwünscht starke Sedierung bzw. Müdigkeit; mit einer Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit ist in der empfohlenen Dosierung jedoch kaum zu rechnen.
Insbesondere bei höherer bzw. unangepaßter Dosierung vereinzelt Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsbeschwerden, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Muskelschwäche, Ataxie, Tremor, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Blutdrucksenkung, Verwirrtheit, Seh- oder Sprechstörungen. In sehr seltenen Fällen paradoxe Reaktionen mit Erregung und Unruhe sowie Überempfindlich-keitsreaktionen (Hauterscheinungen, äußerst selten Blutbildveränderungen).

4.9.) Überdosierung:
Bei massiver Überdosierung ist insbesondere mit Somnolenz, Koordinationsstörungen, Konvul-sionen, Atemdepression, Arrhythmien und Blutdruckabfall zu rechnen. Als Benzodiazepin-Antagonist steht Flumazenil (Anexate-Ampullen) zur Verfügung. Im übrigen sind Erbrechen oder Magenspülung, bei Bedarf Kreislaufstützung und assistierte Beatmung angezeigt.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Dosulepin ist ein primär stimmungsaufhellendes, psychomotorisch stabilisierendes trizyklisches Antidepressivum mit ausgeprägter anxiolytischer Wirkkomponente. Die Wirkung beruht auf ei-ner Wiederaufnahmehemmung der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron, wodurch diese Monoamine an den postsynaptischen Rezeptoren in höherer Konzentration zur Verfügung stehen.
Diazepam ist ein Benzodiazepin-Derivat mit anxiolytischen, tranquillisierenden, vegetatitv regu-lierenden sowie muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften.
Harmomed eignet sich für alle depressiven Syndrome ohne wesentliche Antriebsstörung, ein-schließlich ihrer vegetativ-somatischen Ausprägungen. Die Wirkung tritt rasch ein, zumal die anxiolytische Komponente die an sich kurze Latenzzeit des Antidepressivums überbrückt.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Dosulepin wird rasch und nahezu vollständig resorbiert und in der Leber zu drei pharmakolo-gisch aktiven Metaboliten (Desmethyldosulepin = Northiaden, Dosulepinsulfoxid, Northiadensul-foxid) abgebaut, die nach Glukuronierung renal eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 20 Stunden. Steady-state-Serumkonzentrationen werden somit nach 10 - 14 Tagen erreicht.
Die Bioverfügbarkeit beträgt 30 % infolge des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, die Plas-maproteinbindung beträgt 84 %.
Diazepam wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plas-makonzentrationen werden 30 - 90 Minuten nach oraler Gabe, Steady-state-Plasmakonzentrationen nach ca. 10 Tagen erreicht.
Diazepam wird in der Leber fast vollständig zu pharmakologisch- aktiven Metaboliten abgebaut. Hauptmetaboliten sind N-Desmethyldiazepam (Eliminationshalbwertszeit 51 Stunden) und Oxa-zepam (Eliminationshalbwertszeit 12 Stunden), die jedoch rasch durch Konjugation mit Glucu-ronsäure inaktiviert und renal eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit von Diazepam beträgt ca. 27 - 37 Stunden. Proteinbindung: 95 - 98 % an Albumin.
Bei Neugeborenen, älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nie-renfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit ca. 3 - 4fach verlängert und kann bei Mehrfachver-abreichung zu verstärkter Kumulation führen.

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
Dosulepin
Langzeittoxizitätsuntersuchungen zeigten an Lunge, Leber und Nieren pathologische Verände-rungen. Hinweise auf Kanzerogenität, Mutagenität, Embryotoxizität, Teratogenität und Fertilität ergaben sich keine.
Diazepam
Untersuchungen zur Langzeittoxizität ergaben keine Hinwiese auf substanzbedingte Verände-rung.
Untersuchungen zur Tumorigenität liegen nicht vor. Hinweise auf ein mutagens Potential in ho-hen Konzentrationen liegen vor.
Reproduktionstoxizitätsstudien ergaben bei Kleinnagern Gaumenspalten, Exencephalien und Extremitätsmißbildungen; bei Primaten jedoch keine Teratogenität.

6.) Pharmazeutische Angaben:
6.1.) Hilfsstoffe:
Lactose, Kartoffelstärke, Cellulose, Magnesiumstearat, Siliziumdioxid, Talk, Gummi arabicum, Saccharose, Indigotin (E132).

6.2.) Inkompatibilitäten:
Keine Angaben.

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
36 Monate.

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25°C lagern, Lichtschutz erforderlich.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Röhrchen mit Dragees zu 30 und 100 Stück.

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
Keine Angaben.

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
Zulassungsinhaber und Hersteller: F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8.) Zulassungsnummer: 16.541

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 16.08.1979

10.) Stand der Information: 5/2002

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
NR, apothekenpflichtig.