1. Bezeichnung:

Simvastatin "Interpharm" 40 mg-Filmtabletten

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin

3. Darreichungsform:
rote, ovale Filmtablette

4. Klinische Angaben:

4.1. Anwendungsgebiete:

Zur Hemmung der Biosynthese des Cholesterins.

· Koronare Herzerkrankung
Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzerkrankung (KHK) und erhöhtem Cholesterin zusätzlich zu einer Diät.
Bei diesen Patienten zeigte Simvastatin eine Senkung der Gesamtmortalität und eine Senkung der durch KHK bedingten Mortalität und nicht-tödlicher Myokardinfarkte.
· Hyperlipidämie
Senkung von erhöhtem Gesamt-Cholesterin (Gesamt-C) und LDL-Cholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B) und Triglyzeriden (TG), bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder kombinierter Hyperlipidaemie, die auf eine Diät über mindestens 3 Monate und andere nichtmedikamentöse Maßnahmen allein ungenügend angesprochen haben. Simvastatin erhöht das HDL-C und senkt damit das Verhältnis von LDL-C/HDL-C sowie Gesamt-C/HDL-C.
Senkung von erhöhtem Gesamt- und LDL-C sowie Apo B bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die auf eine Diät und andere nichtmedikamentöse Maßnahmen ungenügend angesprochen haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:

Vor Behandlungsbeginn sollte der Patient mindestens 3 Monate auf eine cholesterinsenkende Diät gesetzt werden. Diese Diät sollte auch während der Behandlung mit Simvastatin fortgesetzt werden. Die Filmtabletten sollten, unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Dosierung Koronare Herzerkrankung
Die übliche Anfangsdosis beträgt 20 mg Simvastatin/Tag am Abend. Die empfohlenen Richtwerte für LDL-C bei Patienten mit KHK liegen bei [ 100 mg/dl, und die Dosis sollte entsprechend diesen Richtwerten angepaßt werden.
Dosisanpassungen sollen - falls erforderlich - in Intervallen von nicht weniger als 4 Wochen durchgeführt werden; die Dosis kann bis zu einem Maximum von 80 mg täglich gesteigert und soll als Einzelgabe zum Abend verabreicht werden.
Die Dosis sollte reduziert werden, wenn die LDL-C-Spiegel unter 75 mg/dl (1,94 mMol/l) oder der Gesamt-C-Spiegel unter 140 mg/dl (3,6 mMol/l) absinken.
Bei einer Steigerung der Tagesdosis von 40 mg auf 80 mg ist der Nutzen der größeren Wirksamkeit (siehe Pharmakodynamische Eigenschaften) gegen das erhöhte Nebenwirkungsrisiko (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) abzuwägen.
Die klinischen Langzeitstudien bei koronarer Herzerkrankung wurden mit Tagesdosen von 20 - 40 mg Simvastatin durchgeführt.

Hyperlipidämie
Die allgemeine Anfangsdosis beträgt 10 mg pro Tag, als Einmalgabe am Abend verabreicht. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypercholesterinämie kann die Behandlung mit 5 mg Simvastatin begonnen werden.
Dosisanpassungen sollen - falls erforderlich - wie oben beschrieben erfolgen (siehe Dosierung: Koronare Herzerkrankung).

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Aufgrund einer kontrollierten klinischen Studie an 12 Patienten ist die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg/Tag am Abend oder 80 mg/Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben von 2mal 20 mg und eine abendliche Gabe von 40 mg. Simvastatin sollte zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (wie z.B. LDL-Apherese) verwendet werden oder wenn diese Maßnahmen nicht verfügbar sind.

Kombinationstherapie
Simvastatin ist bei alleiniger Gabe oder in Kombination mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln mit anderem Wirkungsmechanismus wirksam, insbesondere mit gallensäurebindenden Harzen.
Bei Patienten, die Cyclosporin, Fibrat oder Niacin gemeinsam mit Simvastatin einnehmen, wird eine tägliche Maximaldosis von 10 mg Simvastatin empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Wechselwirkungen mit anderen Mitteln).

Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mäßiger renaler Insuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Simvastatin kaum über die Niere ausgeschieden wird.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/Min) erfordern Dosen über 10 mg/Tag eine besondere Risikoabwägung und sollten, falls sie für notwendig erachtet werden, unter entsprechender Vorsicht verabreicht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.3. Gegenanzeigen:

· Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.
· Aktive Lebererkrankung, einschließlich Cholestase oder ungeklärte anhaltend erhöhte Serumtransaminasenwerte.
· Vorbestehende Myopathie.
· Schwangerschaft und Stillzeit

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Wirkungen auf die Muskulatur
Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktasehemmer können gelegentlich eine Myopathie verursachen, welche sich durch Muskelschmerz oder Schwäche und stark erhöhte Kreatinkinasespiegel (CK) (>10 fache des oberen Normalwertes) manifestiert. Rhabdomyolyse, mit oder ohne durch Myoglobulinurie verursachten sekundären akuten Nierenversagen wurde selten berichtet.
In der "Scandinavian Simvastatin Survival Study" trat - bei einer durchschnittlichen Therapiedauer von 5,4 Jahren - bei der Therapie von 1399 Patienten mit täglich 20 mg Simvastatin ein Fall von Rhabdomyolyse und bei der Therapie von bei 822 Patienten mit täglich 40 mg Simvastatin kein Fall auf. In zwei kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden bei einer Dosis von 40 mg Simvastatin unter 436 Patienten ein Fall (0,2 %) und bei einer Dosis von 80 mg unter 669 Patienten fünf Fälle (0,7 %) von Myopathie festgestellt. Das Myopathierisiko steigt bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten Arzneimittel, von denen einige bei der Studienplanung ausgeschlossen waren (siehe unten).

Durch Arzneimittel-Interaktionen verursachte Myopathie
Häufigkeit und Schweregrad der Myopathie sind bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Arzneimitteln, die bereits bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen können, wie z.B. Gemfibrozil und andere Fibrate sowie lipidsenkende Dosen (m1 g pro Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöht.
Es scheint ferner, daß das Myopathierisiko durch eine hohe HMG-CoA-Reduktase-hemmende Aktivität im Plasma erhöht wird. Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden durch das Isoenzym 3A4 (CYP3A4) des Zytochrom P450 metabolisiert. Arzneimittel, die in therapeutischer Dosierung diesen Metabolisierungsweg signifikant hemmen, können die Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wesentlich steigern und so das Myopathierisiko erhöhen.
Dazu gehören Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin sowie das Antidepressivum Nefazodon.
Das Myopathierisiko scheint durch gleichzeitige Einnahme von Verapamil - nicht jedoch von anderen Kalziumantagonisten - erhöht zu sein (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Reduktion des Myopathierisikos
1. Allgemeine Maßnahmen
Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Ein CK-Spiegel über dem Zehnfachen des oberen Normbereichs bei einem Patienten mit ungeklärten Muskelsymptomen ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei Diagnose oder Verdacht einer Myopathie muß die Behandlung mit Simvastatin unterbrochen werden. In den meisten Fällen bilden sich Muskelsymptome und CK-Werte zurück, wenn die Therapie sofort abgesetzt wird.
Viele der Patienten mit Rhabdomyolyse hatten erschwerende Befunde in der Anamnese. Einige hatten eine vorbestehende Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes. Bei diesen Patienten erfordert die Erhöhung der Dosis große Vorsicht. Da bei kurzdauernder Unterbrechung der Therapie keine Nachteile bekannt sind, sollte die Behandlung mit Simvastatin einige Tage vor einem größeren chirurgischen Eingriff abgesetzt werden, ebenso wenn akute medizinische oder chirurgische Probleme auftreten.

2. Maßnahmen zur Reduktion des Risikos einer durch Arzneimittelinteraktionen hervorgerufenen Myopathie
Ärzte, die eine Behandlung mit Simvastatin und einem der Arzneimittel, die Interaktionen mit Simvastatin zeigen, in Betracht ziehen, sollten die Vorteile der Therapie gegen die möglichen Risiken abwägen und sollten ihre Patienten sorgfältig in Hinblick auf allfällige Zeichen von Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei Dosissteigerung eines der Arzneimittel. Regelmäßige CK-Bestimmungen sind in solchen Situationen zu empfehlen; es gibt jedoch
keine Sicherheit, daß dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Der kombinierte Einsatz von Simvastatin mit Fibraten oder Niacin sollte vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko dieser Kombination. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Simvastatin-Dosen wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Versuchen mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne daß Myopathien beobachtet wurden. Der Zusatz dieser Medikamente zu HMG-CoA-Reduktase-Hemmern bewirkt eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-C; es können jedoch weiter Reduktionen der TG und weitere Erhöhungen des HDL-C erreicht werden. Falls eines dieser Medikamente zusammen mit Simvastatin eingesetzt werden muß, zeigt die klinische Erfahrung, daß das Myopathierisiko mit Niacin geringer ist als mit Fibraten.
Bei Patienten, die gleichzeitig Cyclosporin, Fibrate oder Niacin einnehmen, sollte die Tagesdosis von Simvastatin 10 mg nicht übersteigen, da das Myopathierisiko bei höheren Dosierungen erheblich ansteigt. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern oder Nefazodon wird nicht empfohlen. Falls keine Alternative zu einer Kurzzeittherapie mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Clarithromycin zur Verfügung steht, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin in Betracht gezogen werden, da keine nachteiligen Wirkungen in Zusammenhang mit einer kurzzeitigen Unterbrechung einer Langzeittherapie zur Cholesterinsenkung bekannt sind. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Medikamenten, die das CYP3A4 in therapeutischer Dosierung signifikant hemmen, sollte vermieden werden, es sei denn, daß die Vorteile einer Kombinationstherapie das erhöhte Risiko überwiegen.

Wirkung auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das 3fache des oberen Normwertes) geführt. Nach Therapieunterbrechung oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder, anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) Leberfunktionsprüfungen (ALT, AST) während des ersten Behandlungsjahres oder bis zu einem Jahr nach der letzen Dosiserhöhung vorzunehmen.
Bei Patienten mit einer Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test nach 3 Monaten gemacht werden. Erhöhte Serum-Transaminasen erfordern besondere Beachtung: Die Analyse soll sofort und anschließend in kürzeren Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, insbesondere auf Werte über dem 3fachen des oberen Normwertes, und wenn sie anhaltend erhöht bleiben, soll das Medikament abgesetzt werden.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte mit Lebererkrankungen soll das Medikament mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder eine ungeklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar.

Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Kindern ist nicht geprüft worden. Die Anwendung von Simvastatin wird derzeit in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Laktosehinweis: Simvastatin "Interpharm" 40 mg-Filmtabletten enthalten 288 mg Lactose. Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um bei prädisponierten Patienten Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

Gemfibrozil und andere Fibrate, lipidsenkende Dosen von Niacin: diese Substanzen erhöhen bei gleichzeitiger Gabe mit Simvastatin das Risiko einer Myopathie wahrscheinlich deshalb, weil sie auch bei alleiniger Gabe Myopathie verursachen können (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

CYP3A4 Interaktionen: Simvastatin hat auf das CYP3A4 keine hemmende Wirkung. Deshalb wird keine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Substanzen erwartet, die mittels CYP3A4 metabolisiert werden. Simvastatin selbst ist jedoch ein Substrat für CYP3A4. Potente Hemmer von CYP3A4 können durch Erhöhung der Aktivität der HMG-CoA-Reduktasehemmung im Plasma das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteasehemmer und Nefazodon.
Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Substanzen, die mittels CYP3A4 metabolisiert werden, führen können. Die Wirkung von üblichen Mengen (¼ Liter täglich) ist minimal (13% Aktivitätsanstieg der HMG-CoA-Reduktasehemmung im Plasma, gemessen als Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve) und ohne klinische Bedeutung.
Sehr große Mengen (über 1 Liter täglich) können jedoch während einer Therapie mit Simvastatin zu einem signifikanten Anstieg der HMG-CoA-Reduktasehemmung im Plasma führen und sollten vermieden werden.

Das Myopathie-Risiko scheint durch gleichzeitige Einnahme von Verapamil - nicht jedoch von anderen Kalziumantagonisten - erhöht zu sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Da Kalziumantagonisten in klinischen Studien bedeutend häufiger gemeinsam mit Simvastatin als mit anderen, vorher angeführten Substanzen verwendet werden, ist es möglich, die Häufigkeit zu berechnen: Bei 4 von 635 Patienten, die in klinischen Studien Simvastatin und Verapamil einnahmen, trat eine Myopathie auf (0,63 %). Im Vergleich dazu trat in den selben Studien bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Diltiazem bei 2 von 2343 Patienten eine Myopathie auf (0,085 %) und bei Amlodipin bei 1 von 1046 Patienten (0,096 %). Bei Patienten die keine dieser 3 Kalziumantagonisten einnahmen, betrug die Inzidenz einer Myopathie 13 von 21224 Patienten (0,061 %).

Antikoagulantien vom Cumarin-Typ:
In klinischen Studien mit Patienten mit Hypercholesterinämie führte Simvastatin (20 bis 40 mg/Tag) zu einer geringen Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien vom Cumarin-Typ.
Bei Patienten unter Antikoagulantientherapie sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Simvastatin bestimmt werden und während der ersten Therapieperiode häufig genug um sicherzustellen, daß keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald die Prothrombinzeit unverändert bleibt, kann sie in den für Antikoagulantien im allgemeinen empfohlenen Intervallen überwacht werden.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit:

Simvastatin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Simvastatin sollte Frauen im gebärfähigem Alter nur dann verabreicht werden, wenn geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen erfolgen. Bei Eintritt einer Schwangerschaft während der Therapie, sollte Simvastatin abgesetzt und die Patienten über das möglich Risiko für den Feten aufgeklärt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Keine Auswirkungen sind zu erwarten.

4.8. Nebenwirkungen:

Simvastatin wird im allgemeinen gut vertragen. Der überwiegende Teil der Nebenwirkungen war leicht und vorübergehend. Weniger als 2 % der Patienten aller kontrollierten Studien mußte die Behandlung aufgrund von durch Simvastatin verursachten Nebenwirkungen abbrechen.

Folgende Nebenwirkungen traten selten auf: Bauchschmerzen, Obstipation, Flatulenz, Asthenie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschlag, Dyspepsie, Pruritus, Anämie, sowie einzelne Fälle von Myopathie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Alopezie, Schwindel, Pankreatitis, Parästhesie, periphere Neuropathie, Erbrechen, Rhabdomyolyse, Hepatitis/Ikterus und angioneurotischem Ödem.
Unter der Anwendung von HMG CoA-Reduktasehemmern wurde in seltenen Fällen über Potenzstörungen berichtet.
Über ein, vermutlich durch Hypersensitivität ausgelöstes Syndrom, wurde selten berichtet, bei dem eine oder mehrere der folgenden Erscheinungen auftraten: Angioödem, lupusähnliches-Syndrom, Polymyalgie, Vaskulitis‚ Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte Blutsenkung, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Flush, Dyspnoe und Unwohlsein.

Selten wurde über einen deutlichen und anhaltenden Anstieg der Serumtransaminasen berichtet; im allgemeinen waren die Abweichungen der Leberfunktionswerte gering und vorübergehend. Über ein Ansteigen der Serumkreatin-Phosphokinase (CPK, von der Skelettmuskulatur) wurde berichtet.

4.9. Überdosierung:

Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die maximal eingenommene Dosis betrug 450 mg Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu spezifischen Symptomen oder Folgeerscheinungen. Es sollten allgemeine Maßnahmen ergriffen und die Leberwerte überwacht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften:
Therapeutische Klassifikation: ATC-Code C10AA01

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften:

Simvastatin ist ein Cholesterinsenker. Es ist ein synthetisches Derivat von einem Fermentationsprodukt von Aspergillus terreus. Nach oraler Einnahme wird Simvastatin aus seiner inaktiven Laktonform in seine korrespondierende Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, ein Enzym, das einen frühen, für die Cholesterinsynthese bestimmenden Schritt katalysiert. Simvastatin reduziert das Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoproteine (LDL) und Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) im Plasma. Die Behandlung mit Simvastatin führt auch zu einer beträchtlichen Senkung der Apo-B-Spiegel. Da jedes LDL-Partikel ein Molekül Apo-B enthält und in anderen Lipoproteinen nur wenig Apo-B gefunden wird, wird die Annahme unterstützt, daß Simvastatin nicht nur Cholesterin von LDL entfernt, sondern auch die Konzentration der zirkulierenden LDL-Partikel senkt. Zusätzlich senkt Simvastatin VLDL-C und führt zu einem Anstieg von HDL-C sowie zur Senkung der TG im Plasma.

Der Einsatz von Simvastatin wurde bei der Behandlung der primären Hypercholesterinämie, wenn eine Diät alleine nicht ausreichend war, untersucht. Simvastatin ist hochwirksam bezüglich der Senkung des Gesamt- und LDL-C bei heterozygoten familiären und nichtfamiliären Formen der Hypercholesterinämie und bei gemischten Formen von Hyperlipidämien, wenn der erhöhte Cholesterinspiegel im Vordergrund steht. Ein deutliches Ansprechen zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, das maximale therapeutische Ansprechen wird innerhalb von 4 - 6 Wochen erreicht. Das Ansprechen blieb bei fortgesetzter Behandlung konstant.

Sie Ergebnisse der klinischen Studien, die die Dosis-Wirkung-Beziehung von Simvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie aufzuzeigen, sind nachfolgend dargestellt:

Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Mittlere prozentuelle Änderung vom Ausgangswert nach 6 - 24 Wochen)

Therapie N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* %
Vergleichstudien mit niedriger Dosierung
Simvastatin 5 mg abends 109 -19 -26 10 -12
Simvastatin 10 mg abends 110 -23 -30 12 -15
Scandinavian Simvastatin Survival Study
Placebo 2223 -1 -1 0 3
Simvastatin 20 mg abends 2221 -28 -38 8 -15
Vergleichstudien mit hoher Dosierung
Simvastatin 40 mg abends 433 -31 -41 9 -18
Simvastatin 80 mg abends 664 -36 -47 8 -24

In einer randomisierten Crossover-Studie erhielten 130 Patienten mit kombinierter Hyperlipidämie (LDL-C > 130 mg/dl und TG 300 - 700 mg/dl) Placebo, Simvastatin 40 mg und Simvastatin 80 mg pro Tag über 6 Wochen:

Mittlere prozentuelle Änderung

LDL-C TG HDL-C Apo-A1
Placebo -2 -4 +3 +4
Simvastatin 40 mg -29 -28 +13 +8
Simvastatin 80 mg -36 -33 +16 +11

In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15 - 39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag (als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben) oder 80 - 160 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-C-Senkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung, 25% für die 80 mg Dosierung und 31% für die 160 mg Dosierung.
In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (Ausgangs-Gesamt-C: 213 - 310 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l)) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 -40 mg/Tag (n=2221) oder Plazebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamt-C, des LDL-C und der TG von 25%, 35% und 10%, und zu
einem mittleren Anstieg des HDL-C von 8%. Simvastatin verminderte das Mortalitätsrisiko um 30% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm um 42% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 34% (<0,00001). Weiters verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 37% (<0,00001). Überdies senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p=0,033; Simvastatin 75 Patienten, Plazebo 102 Patienten).
Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmaß über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamt-C und LDL-C.
Das Mortalitätsrisiko bei den über 60jährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p<0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p=0,012, 60 vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen).
In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS] wurden 404 Männer und Frauen mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (Gesamt-C: 213 - 310 mg/dl) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag bzw. Placebo behandelt.
Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäß der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderungen des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefäßlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuelle Einengung des Gefäßdurchmessers (p=0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13% vs. Placebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.
Subgruppenanalysen von 2 Studien mit insgesamt 147 Patienten mit Hypertriglyzeridämie (Fredrickson Typ IV-Hyperlipidämie) ergaben, daß Simvastatin bei einer täglichen Dosis von 20 bis 80 mg zur Verminderung folgender Werte führte: TG um 21 bis 34% (Placebo: 11 - 13%), LDL-C um 23 - 35% (Placebo: +1 bis +3%), Non-HDL-C um 26 - 43% (Placebo: 3 - 8%); HDL-C stieg um 9 - 14% (Placebo: 3%).
Eine andere Subgruppenanalyse mit 7 Patienten mit Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ Ill-Hyperlipidämie) ergab bei einer Dosis von täglich 40 bis 80 mg Simvastatin eine Senkung des LDL-C, einschließlich der lntermediate-Density-Lipoproteine (IDL) um 50% (Placebo: 8%) und des VLDL-C +IDL um 59% (Placebo: 4%).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften:

Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen First-pass-Metablismus unterzogen und dann überwiegend mit der Galle ausgeschieden. Die Verfügbarkeit der aktiven Form von Simvastatin im Kreislauf betrug nach oraler Verabreichung weniger als 5 % der Dosis.
Weniger als 0,5% der Dosis wurden im Urin als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gefunden. Simvastatin und sein pharmakologisch aktiver Beta-Hydroxy-Metabolit sind stark (95%) an Plasmaproteine gebunden.
Die Plasmaspitzenwerte werden innerhalb von 1,3 - 2,4 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 5 - 120 mg dosis-linear, bei wiederholter Gabe findet keine Kumulation statt.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit:

Die Verabreichung von hohen Dosen von Simvastatin an eine Vielzahl von Tierarten zeigte in verschiedenen Zielgeweben (Leber, Muskulatur und Linse) eine Reihe von Veränderungen. Diese Veränderungen waren nicht unerwartet und auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen.
Bei maximal tolerierten Dosen führte Simvastatin zu keinen fetalen Mißbildungen; Fruchtbarkeit, Reproduktionsverhalten oder neonatale Entwicklung waren nicht beeinflußt. Jedoch zeigten sich bei der offenen Säureform von Simvastatin behandlungsbedingte Skelettmißbildungen beim Feten, die in ursächlichem Zusammenhang mit der biochemischen Wirkung (herabgesetzte Verfügbarkeit von Mevalonsäure) der HMG-CoA-Reduktasehemmung durch Simvastatin stehen.

Die Ergebnisse von Studien zur Genotoxizität gaben keine Hinweis auf eine Interaktion zwischen Simvastatin mit genetischem Material in der maximal löslichen, nichttoxischen Konzentration bei in vitro-Testsystemen oder bei maximal tolerierten Dosen in vivo.
In Kanzerogenitätsstudien ab 25 mg Simvastatin/kg pro Tag fand sich eine statistisch signifikante Erhöhung der lnzidenz von benignen follikulären Adenomen der Schilddrüse. Diese Tumore sind bedingt durch eine nur bei weiblichen Ratten auftretende - Erhöhung der Abbaurate von Schilddrüsenhormonen durch Simvastatin. In keinem anderen Zielorgan kam es bei Ratten zu einer Erhöhung der lnzidenz von Tumoren.
Die Ergebnisse einer Kanzerogenitätsstudie zeigten eine ansteigende Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen, Lungenadenomen und Adenomen der Harderschen Drüse.
In dieser Studie sowie in der Karzinogenitätsstudie lag die Dosisschwelle für diese Effekte bei 25 mg/kg/Tag (31mal die maximal empfohlene therapeutische Dosis).

6. Pharmazeutische Angaben:

6.1. Hilfsstoffe:
0,16 mg Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Citronensäure, mikrokristalline Zellulose, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Laktosemonohydrat, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Talk, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot, gelb, schwarz (E172).

6.2. Inkompatibilitäten:
Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit:
24 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise:
Lichtschutz erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses:
PVC/PVDC-Aluminiumblister, Packung mit 30 Filmtabletten

6.6. Hinweise für die Handhabung:
Keine besonderen Hinweise.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
Interpharm ProduktionsgmbH, 1160 Wien

8. Zulassungsnummer: 1-25007

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 15.7.2003

10. Stand der Information: 6/2003

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig