1. Bezeichnung:
Flucosept 50 mg-Kapseln

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Kapsel enthält 50 mg Fluconazol

3. Darreichungsform: Hartkapseln

4. Klinische Angaben:
4.1. Anwendungsgebiete:
Behandlung von Mykosen, die durch Fluconazol-empfindliche Pilze hervorgerufen werden.
Die Therapie mit Flucosept kann eingeleitet werden, noch bevor die Ergebnisse von Kulturen oder anderen Laboruntersuchungen bekannt sind. Nach deren Vorliegen sollte die Therapie ent-sprechend angepaßt werden.
· Schleimhaut-Candidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und chronisch-atrophischer oraler Candidose (Stomatopathie bei Zahnprothesenträgern), nichtin-vasive bronchopulmonale Candidosen, Candidurie. Es können sowohl Patienten mit norma-ler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden.
· Rezidivprophylaxe oropharyngealer Candidiasis bei AIDS-Patienten.
· Systemcandidosen einschließlich Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive Candi-da-Infektionen (Infektionen des Peritoneums, des Endokards, der Augen, der Lunge und des Harntrakts); auch im Rahmen der Behandlung von malignen Erkrankungen, unter zytostati-scher oder immunsuppressiver Therapie oder beim Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für eine Candida-Infektion (z.B. Patienten auf Intensivstationen).
· Kryptokokkose, einschließlich Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z.B. Lunge, Haut). Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Im-munabwehr behandelt werden.
· Dauerbehandlung zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokkose bei AIDS-Patienten.
· Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die aufgrund ei-ner Zytostatika- oder Strahlentherapie für Pilzinfektionen prädisponiert sind.
· Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Ti-nea unguium (Onychomykose), in Fällen, wo eine systemische Behandlung angezeigt ist.
· Tiefe endemische Mykosen, einschließlich Kokzidioidomykose, Parakokzidioidomykose, Sporotrichose und Histoplasmose bei immunkompetenten Patienten.
· Genitalcandidiasis: akute oder rezidivierende Vaginalcandidiasis, Prophylaxe bei rezidivie-render Vaginalcandidiasis (3 oder mehr Schübe pro Jahr).
· Candida-Balanitis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Oral, Kapseln unzerkaut schlucken, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Allgemein richtet sich die Dosis bei der Behandlung mit Flucosept nach Art und Schweregrad der Pilzinfektion. Die Behandlung sollte so lange durchgeführt werden, bis die Pilzinfektion auf-grund klinischer und mykologischer Befunde als geheilt beurteilt wird; anderenfalls kann es zu neuerlichen Krankheitszeichen (Rezidiven) kommen. Bei AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierender oropharyngealer Candidiasis ist meist eine Dauertherapie erfor-derlich.
Für die individuelle Dosierung stehen Kapseln zu 50, 100, 150 und 200 mg zur Verfügung.
Im allgemeinen werden folgende Dosierungsrichtlinien empfohlen:
Erwachsene:
1. Schleimhaut-Candidosen:
- Oropharyngeale Candidose:
50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 7 - 14 Tage.
Bei Patienten mit geschwächter lmmunabwehr kann bei Bedarf die Behandlung verlän-gert werden.
- Orale Candidose bei Zahnprothesenträgern:
50 mg Fluconazol einmal täglich für 14 Tage. Zusätzlich sollten lokal antiseptische Maß-nahmen durchgeführt werden.
- Andere Schleimhaut-Candidosen (außer vaginaler Candidose), z.B. Ösophagitis, nichtin-vasive bronchopulmonale Candidosen und Candidurie, mukokutane Candidose:
50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 14 - 30 Tage.
AIDS-Patienten können nach erfolgter Primärbehandlung von oropharyngealer Candidia-sis zur Rezidivprophylaxe mit 150 mg einmal wöchentlich weiterbehandelt werden.
2. Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive Candida-Infektionen:
400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 mg einmal täglich. Bei Bedarf 400 mg einmal täglich über die gesamte Behandlungsdauer.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit.
Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Candida Spezies hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden.
3. Kryptokokken-Meningitis und andere Kryptokokkosen:
400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 - 400 mg einmal täglich für 6 - 8 Wochen je nach klinischem und mykologischem Ansprechen.
Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Cryptococcus neoformans hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden.
- Rezidivprophylaxe bei Kryptokokken-Meningitis von AIDS Patienten: Nach erfolgter Primärbehandlung kann ohne zeitliche Begrenzung eine Tagesdosis von 200 mg gegeben werden.
4. Prophylaxe von Pilzinfektionen:
Empfohlene Dosis 50 - 400 mg Fluconazol einmal täglich, je nach Infektionsrisiko. Für Pa-tienten mit hohem Risiko, eine systemische Pilzinfektion zu entwickeln, z.B. Patienten, bei welchen eine ausgeprägte oder prolongierte Neutropenie zu erwarten ist, wird eine Dosis von 400 mg Fluconazol einmal täglich empfohlen. Die Behandlung soll einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und bis 7 Tage nach Erreichen von >1000 Neutrophilen/mm3 fortgeführt werden.
5. Pilzinfektionen der Haut, wie z.B.:
- Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris:
150 mg einmal wöchentlich oder 50 mg einmal täglich für 2 bis 4 Wochen. Bei Tinea pe-dis kann eine Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
- Tinea versicolor:
Empfohlene Dosis 300 mg einmal wöchentlich für zwei Wochen. Während bei manchen Patienten eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein kann, ist bei manchen Patienten bereits eine Einmaldosis von 300 bis 400 mg ausreichend.
Eine alternative Dosierungsmöglichkeit sind 50 mg einmal täglich für 2 - 4 Wochen.

- Tinea unguium:
150 mg einmal wöchentlich.
Therapiedauer
Übliche Infektionen, normales Nagelwachstum vor allem bei jungen Patienten:
Fingernägel: ~ 3 Monate
Zehennägel: ~ 4 Monate
Infektionen des großen Zehennagels oder langsames Nagelwachstum: > 6 Monate.
Bei Onychomykosen sollte ein positiver mykologischer Pilznachweis oder das optische Nachwachsen eines normalen, nicht infizierten Nagels für die orale Behandlung wegweisend sein.
Bei Pilzinfektionen der Nägel ist die klinische Heilung oft erst einige Monate nach dem ne-gativen mykologischen Befund zu beobachten, da das Nachwachsen von nicht infiziertem Nagelgewebe sehr langsam sein kann.
6. Tiefe endemische Mykosen:
200 - 400 mg täglich, wobei eine Behandlungsdauer bis zu 2 Jahren erforderlich sein kann. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den individuellen Erfordernissen, sie beträgt im allgemeinen bei Kokzidioidomykose 11 - 24 Monate, bei Parakokzidioidomykose 2 - 17 Monate, bei Sporotrichose 1 - 16 Monate und bei Histoplasmose 3 bis 17 Monate.
7. Genitalmykosen:
Für die Behandlung der akuten oder rezidivierenden vaginalen Candidiasis stehen Flucosept 150 mg-Kapseln als Einzeldosis zur Verfügung.
Prophylaxe: 1mal 150 mg/Monat über 4 - 12 Monate; bei manchen Patienten kann eine häu-figere Dosierung erforderlich sein.
Candida-Balanitis: 1mal 150 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder:
Wie bei erwachsenen Patienten richtet sich die Behandlungsdauer nach dem klinischen und my-kologischen Ansprechen. Die maximale tägliche Erwachsenendosis darf bei Kindern nicht über-schritten werden. Fluconazol wird einmal täglich verabreicht.
Bei Schleimhaut-Candidosen beträgt die empfohlene Tagesdosis 3 mg/kg KG. Am ersten Tag kann eine erhöhte Dosis (loading dose) von 6 mg/kg KG gegeben werden, um schneller das Fließgleichgewicht zu erreichen.
Zur Behandlung von systemischen Candida- bzw. Kryptokokkeninfektionen werden je nach Schwere der Infektion Tagesdosen von 6 - 12 mg/kg KG empfohlen.
Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei immunsupprimierten Patienten, bei welchen das Risiko infolge einer Neutropenie im Zusammenhang mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strah-lentherapie erhöht ist, werden tägliche Dosen von 3 - 12 mg/kg KG, je nach Ausmaß und Dau-er der Neutropenie, empfohlen (siehe auch Dosisempfehlungen für Erwachsene).
Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis gemäß den Richtlinien für Er-wachsene und abhängig vom Grad der Nierenschädigung angepaßt werden.
Neugeborene und Säuglinge bis zu 4 Wochen:
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen werden gleich hohe Dosen auf mg/kg-Basis wie bei älteren Kindern, jedoch nur alle 72 Stunden, gegeben. In der 3. und 4. Lebenswoche werden gleich hohe Dosen alle 48 Stunden verabreicht.
Ältere Patienten:
Wenn keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, sind die normalen Dosierungsempfehlungen zu befolgen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min.) sollte die Dosis wie unten beschrieben ermittelt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Fluconazol wird vorwiegend im Urin als unveränderte Substanz ausgeschieden. Bei der Therapie mit Einzeldosen sind keine Anpassungen erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion, die mit Mehrfachdosen behandelt werden, sollte eine erhöhte lnitialdosis (loading dose) von 50 bis 400 mg verabreicht werden. Die nach dieser lnitialdosis zu verabreichende Dosis sollte wie folgt berechnet werden:
Kreatinin-Clearance (ml/min.) Prozentsatz der empfohlenen Dosis
>50 100%
11-50 50%

4.3. Gegenanzeigen:
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol, einem Bestandteil des Präparates oder anderen Azolen.
Gleichzeitige Anwendung von Cisaprid aufgrund des Auftretens kardialer Nebenwirkungen ein-schließlich Torsade de pointes.
Vorsicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.
Basierend auf den Ergebnissen einer Multiple-Dose-Studie ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin kontraindiziert bei Patienten, die Fluconazol in täglichen Dosen von 400 mg oder mehr, an einem oder mehreren Tagen, erhalten (siehe Wechselwirkungen).

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Fluconazol wurde in einzelnen Fällen bei Patienten, die an schweren Grunderkrankungen litten, mit schwerer Lebertoxizität, manchmal mit tödlichem Ausgang, in Zusammenhang gebracht. Es konnte aber keine eindeutige Abhängigkeit von der Gesamttagesdosis, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter der Patienten festgestellt werden. Die Fluconazol-bedingte Hepatoto-xizität war im allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Patienten, die unter Fluconazol von der Norm abweichende Leberfunktionswerte zeigen, sollte sorgfältig beobachtet werden, ob sich ernstere Leberschäden entwickeln. Die Behandlung mit Fluconazol sollte abge-setzt werden, wenn sich Symptome einer Lebererkrankung zeigen, die auf Fluconazol zurückzu-führen sein könnten.
In einigen seltenen Fällen entwickelten Patienten exfoliative Hauterscheinungen, wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, wobei AIDS-Patienten besonders zu schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel neigen. Wenn sich bei einem Patienten mit ober-flächlichen Mykosen ein Hautausschlag entwickelt, der durch Fluconazol verursacht sein könnte, sollte die Therapie abgesetzt werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Flucosept abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme entwickelt.
Laktoseintoleranz: Die Kapseln enthalten Laktose. Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um spezifische Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.
Falls sich bei einem Patienten abnorme Laborwerte entwickeln, die möglicherweise durch Flu-conazol bedingt sind, sollte die Behandlung nur weitergeführt werden, wenn der Nutzen das Ri-siko überwiegt.
Die Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag gleichzeitig mit einer Behand-lung mit Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe Wechselwirkungen).
Bisherige Erfahrungen zeigen, daß eine Therapie mit Fluconazol sehr wahrscheinlich keinen Einfluß auf die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen hat.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
o Antikoagulantien vom Cumarin-Typ: In einer Interaktionsstudie bei männlichen Probanden verlängerte Fluconazol die Prothrombinzeit (12%) nach Warfarin-Gabe.
Wie auch bei anderen Azol-Antimykotika wurde seit der Markteinführung von Blutungen (Hä-matome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Melaena) berichtet, und zwar im Zusammenhang mit Verlängerungen der Prothrombin-Zeiten bei Patienten, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Die Prothrombin-Zeiten bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.
o Orale Antidiabetika: Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertzeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipi-zid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit Fluconazol und oralen Sulfonylharnstof-fen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden.
o Hydrochlorothiazid: In einer Kinetik-Studie bei Probanden erhöhten Mehrfachdosen von Hydrochlorothiazid die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40%. Eine Veränderung dieser Größenordnung muß nicht notwendigerweise zu einer Dosisreduktion führen, sollte aber jeden-falls vom verschreibenden Arzt im Auge behalten werden.
o Phenytoin: Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Fluconazol kann die Phenytoin-Plasmaspiegel klinisch signifikant erhöhen. Sollte eine gleichzeitige Gabe erforderlich sein, ist die Phenytoin-Dosis so anzupassen, daß therapeutische Spiegel aufrechterhalten bleiben.
o Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten ora-len Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabrei-chung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrößert. Es ist deshalb unwahrscheinlich, daß Mehrfachgaben von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva negativ beeinflussen.
Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Tes-tosteron-Plasma-Konzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflußt. 200 - 400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen Steroid-Konzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen.
o Rifampicin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin kann es zu einem Absinken der AUC-Werte bzw. der Halbwertzeit von Fluconazol um 25% bzw. 20% kommen, weshalb eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis erwogen werden sollte.
o Cyclosporin: In einer Kinetik-Studie bei Patienten nach Nierentransplantationen stiegen die Cyclosporin-Spiegel bei mehrfacher Gabe von 200 mg Fluconazol täglich leicht an. In einer zweiten Studie bei Patienten nach Knochenmarktransplantationen waren die Cyclosporin-Spiegel nach mehrfachen täglichen Gaben von 100 mg Fluconazol nicht verändert. Es wird empfohlen, die Cyclosporin-Plasmaspiegel zu kontrollieren.
o Theophyllin: In einer Plazebo-kontrollierten Interaktionsstudie kam es nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer 18%igen Abnahme der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin. Deshalb sollten Patienten, die mit hohen Theophyllin-Dosen behan-delt werden oder aus anderen Gründen hinsichtlich Theophyllin-Toxizität besonders gefährdet sind, während der Fluconazol Therapie sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität entsprechend angepaßt werden.
o Terfenadin: Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QTc-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interakti-onsstudien durchgeführt. Eine Studie mit Fluconazol 200 mg/die ergab keine Verlängerung des QTc Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierung von 400 mg/die und 800 mg/die zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger Flucosept-Gabe von 400 mg/die und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierun-gen von 400 mg/die und höher ist kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen). Patienten, die gleich-zeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten sollten sorgfältig überwacht werden.
o Substanzen, wie z.B. Astemizol, die mittels Cytochrom P-450 System metabolisiert werden: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol führte zur Erhöhung der Serumspiegel dieser Substanzen. Da nähere Informationen noch ausstehen, sollte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol unter geeigneten Sorgfaltsmaßnahmen erfolgen, und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung).
o Zidovudin: In zwei Kinetik-Studien sah man erhöhte Zidovudin-Plasmaspiegel, was wahr-scheinlich auf einen geringeren Abbau von Zidovudin zu seinem Hauptmetaboliten zurückzufüh-ren ist. In einer Studie bei AIDS- und ARC-Patienten (AIDS-related complex) wurden die Zidovudin-Spiegel vor und nach Tägiger Verabreichung von 200 mg Fluconazol pro Tag bestimmt. Der Anstieg der Aufwerten von Zidovudin war signifikant, er betrug 20%.
In einer zweiten, in zwei Phasen durchgeführten, randomisierten, gekreuzten Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei HIV-infizierten Patienten gemessen. Während der durch ein Intervall von 21 Tagen getrennten Studienphase erhielten die Patienten alle 8 Stunden 200 mg Zidovudin mit oder ohne eine 7tägige Gabe von 400 mg Fluconazol/Tag.
Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol kam es zu einem signifikanten Anstieg der Aufwerten von Zidovudin um 74%. Patienten unter dieser Kombinationstherapie sollten daher in bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen genau überwacht werden.
o Benzodiazepine (kurz wirksame): nach oraler Administration von Midazolam führte Flu-conazol zu wesentlichen Erhöhungen der Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen von Midazolam. Diese Wirkung auf Midazolam scheint bei oraler Gabe von Fluconazol ausge-prägter zu sein als bei intravenöser Verabreichung. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol be-handelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepinen notwendig ist, sollte eine Re-duzierung der Benzodiazepin-Dosis erwogen und die Patienten sorgfältig überwacht werden.
o Rifabutin: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Rifabutin vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Rifabutin führten Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin wurde über das Auftreten von Uveitis berichtet Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifabutin und Fluconazol sollten sorgfäl-tig überwacht werden.
o Tacrolimus: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus führten. Es lie-gen außerdem Berichte über Nephrotoxizität bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten, vor. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus und Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.
Interaktionsstudien haben gezeigt, daß die Resorption von oral eingenommenem Flucosept bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrah-lung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation klinisch nicht relevant gestört wird.
Bei der Verabreichung von Fluconazol ist grundsätzlich auf mögliche Interaktionen mit anderen, diesbezüglich nicht speziell untersuchten Medikamenten zu achten.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit:
Da erst wenig Erfahrung mit Fluconazol während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegt, ist die Anwendung vorerst kontraindiziert; außer bei lebensbedrohlichen Zuständen, bei denen eine strenge Nutzen/Risiko-Bewertung vorzunehmen ist.
Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Von Fällen von multiplen, kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von drei Mona-ten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 bis 800 mg/Tag) gegen Kokzidioidomy-kose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol Anwen-dung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.
Während der Stillperiode soll Fluconazol nicht verabreicht werden, da in der Muttermilch gleich hohe Konzentrationen wie im Plasma erreicht werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
keine Angaben

4.8. Nebenwirkungen:
Fluconazol wird im allgemeinen gut vertragen, trotzdem wurden folgende Nebenwirkungen be-richtet:
Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen, außerdem Dyspepsie und Erbrechen.
ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Krämpfe.
Dermatologie: Alopezie, exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Hautausschläge, einschließlich diffuser Hautaus-schläge, begleitet von Eosinophilie und Pruritus wurden bei bis zu 5% der AIDS-Patienten, die Fluconazol erhielten, beobachtet. AIDS-Patienten haben eine Tendenz, auf zahlreiche Medika-mente mit schweren Hautreaktionen zu reagieren. Eine kleine Zahl von AIDS-Patienten entwi-ckelte unter Fluconazol solche Reaktionen (Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom). Bei schweren Hautreaktionen, bei denen ein Zusammenhang mit Fluconazol möglich ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Falls bei Patienten mit systemischer Pilzinfektion ein Hautausschlag auf-tritt, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich und Fluconazol soll abgesetzt werden, falls es zu einer bullösen Hautveränderung oder einem Erythema exsudativum multiforme kommt.
Immunreaktionen: Selten wurde, wie bei anderen Azolen, eine Anaphylaxie (einschließlich An-gioödem, Gesichtsödem und Pruritus) beschrieben. Kreuzallergiereaktionen mit anderen Azol-Antimykotika sind möglich.
Leber, Niere, Hämatologie: Lebertoxizität einschließlich seltener Fälle mit fatalem Ausgang, erhöhte alkaline Phosphatase, Erhöhungen von Bilirubin, SGOT und SGPT. Seit der Marktein-führung wurde außerdem über Leberversagen, Hepatitis, hepatozelluläre Nekrosen und Gelbsucht berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten, wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und ver-gleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen wie Eosinophilie, Anämie, Leukopenie und Thrombopenie einschließlich Neutropenie und Agra-nulozytose (siehe Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung) beobachtet, deren klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Fluconazol Behandlung jedoch ungewiß sind.
Metabolismus: Erhöhung von Cholesterol und Triglyzeriden sowie Hypokaliämie wurden beo-bachtet.
Weiters wurde über Geschmacksveränderungen berichtet.

4.9. Überdosierung:
Es gab Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol; ein Fall von einem 42jährigen HIV-infizierten Patienten wurde bekannt, bei dem es nach erwiesener Einnahme von 8200 mg Fluconazol zu Hal-luzinationen und paranoiden Verhaltensstörungen kam. Im Krankenhaus normalisierte sich sein Zustand innerhalb von 48 Stunden.
Bei Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung, mit unterstützenden Maßnahmen, gege-benenfalls Magenspülung, angezeigt. Da Fluconazol überwiegend renal ausgeschieden wird, er-höht eine forcierte Diurese die Eliminationsrate. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentrationen um etwa 50%.

5. Pharmakologische Eigenschaften:
ATC-Code: J02AC01
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften:
Fluconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Klasse der Triazole und wirkt gegen Fluconazol-empfindliche Pilze wie Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze, insbesondere Candida-Arten und Kryptokokken. Die antimykotische Wirksamkeit beruht auf einer starken und spezifischen Hemmung der Ergosterolsynthese von Pilzen.
Peroral und intravenös verabreichtes Fluconazol erwies sich beim Tier gleichermaßen wirksam gegen eine Reihe von Pilzinfektionen mit opportunistischen Spezies, wie Candida Spp., ein-schließlich Systemmykosen bei immunsupprimierten Tieren, sowie Cryptococcus neoformans, einschließlich intrakranialer Infektionen, weiters Microsporum spp. und Trychophyton spp. Flu-conazol war auch wirksam gegen endemische Pilzinfektionen, einschließlich Blastomyces derma-titides und Coccidioides immitis-Infektionen (auch intrakraniale) sowie Histoplasma capsulum-Infektionen bei Tieren mit normaler und supprimierter Immunabwehr.
Es besteht nur eine geringe Korrelation zwischen den in vitro MHK-Werten und der in vivo Wir-kung von Fluconazol. Dies ist ein allgemeines Problem bei allen Azol-Antimykotika. Die meisten Pilze zeigen in vivo eine höhere Empfindlichkeit auf Fluconazol als in vitro.
Fluconazol ist hochspezifisch für Pilzenzyme, die von Cytochrom P-450 abhängig sind. Fluco-nazol (50 mg täglich bis zu 28 Tage) zeigte keinen Effekt auf Testosteron-Plasmakon-zentrationen bei Männern oder Steroid-Konzentrationen bei Frauen in gebärfähigem Alter. 200 - 400 mg täglich haben keinen klinisch signifikanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. lnteraktionsstudien mit Antipyrin zeigen, daß einmalige oder mehrmalige Gaben von 50 mg Fluconazol den Metabolismus nicht beeinträchtigen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften:
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol verhalten sich bei i.v.- und oraler Appli-kation analog. Nach oraler Verabreichung wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v.-Gabe erreicht werden. Die Resorption nach peroraler Gabe wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflußt. Bei Nüchterneinnahme treten Spitzenplasmakonzentrationen nach 0,5 und 1‚5 Stunden auf, die Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt annähernd 30 Stunden.
Fluconazol zeigt eine gute Verteilung in allen untersuchten Körperflüssigkeiten und Gewebe. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (12%). Die Konzentrationen in Speichel und Sputum sind jenen im Plasma ähnlich. Bei Patienten mit meningitischem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor annähernd 80% der gemessenen Plasmaspiegel.
Hohe Fluconazol-Konzentrationen, die über den Plasmaspiegeln lagen, wurden in Stratum cor-neum, Epidermis und Schweiß gemessen. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei täg-lichen Gaben von 50 mg betrug die Fluconazol Konzentration nach 12 Tagen 73 µg/g; 7 Tage nach Beendigung der Behandlung wurden immer noch 5,8 µg/g gemessen. Nach einer Dosis von 150 mg, einmal wöchentlich, betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis immer noch 7,1 µg/g.
Nach 4-monatiger Einnahme einer einmal wöchentlichen Dosis von 150 mg wurden in gesunden Nägeln Fluconazol-Konzentrationen von 4,05 µg/g und in befallenen Nägeln 1,8 µg/g gemessen. Sechs Monate nach Therapieende war der Wirkstoff in Nägeln von Probanden immer noch nachweisbar.
Die Substanz wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis erscheinen unverändert im Urin. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance, weshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion das Dosisintervall verlängert bzw. die Dosis reduziert werden muß. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten festgestellt.
Die Halbwertzeit der Elimination beträgt 30 Stunden. Die lange Plasma-Eliminationshalbwertzeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Dosis bei vaginaler Candidiasis und die einmal wö-chentliche Gabe bei der Behandlung von Dermatomykosen und Onychomykosen.
Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Bei wiederholter täglicher Verabreichung werden innerhalb von 4 - 5 Tagen 90% des Fließgleichgewichts erreicht bzw. bei Verabreichung der doppelten Dosis am 1. Behandlungstag (loading dose) erfolgt dies bereits am 2. Behandlungstag.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit:
Chronische Toxizitätsstudien haben hepatozellulär Hypertrophie, erhöhtes Lebergewicht reversi-bel hepatische Fetteinlagerung in hoher Dosierung, erhöhte Transaminasen, Plasmacholesterin und Triglyceride ergeben. Ebenfalls erhöht waren das Gewicht der Nebennieren, Ovarien und Hoden während das Uterusgewicht verringert war. Ein kanzerogenes Potential wurde nicht beo-bachtet. In Reproduktionsstudien wurden die Entwicklung der Feten ab der Geburt beeinflußt. Mutagenitätsuntersuchungen ergaben keine Hinweise auf Veränderungen.

6. Pharmazeutische Angaben:
6.1. Hilfsstoffe:
Laktose, Maisstärke, Povidon, Talk, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Gelatine, Titandioxid (E171), Indigo Carmin (E132)

6.2. Inkompatibilitäten:
Keine bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit:
36 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses:
Packungen mit Blisterstreifen zu 7,14 oder 28 Stück.
(PVC-Alufolie mit Heißsiegellack)

6.6. Hinweise für die Handhabung:
keine

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8. Zulassungsnummer: 1-24326

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 08.03.2002

10. Stand der Information: 3/2002

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig