1.) Bezeichnung des Arzneimittels:
Perikliman-Filmtabletten

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
16 Filmtabletten mit jeweils 2 mg Estradiol (als Estradiol hemihydrat), 12 Filmtabletten mit jeweils 2 mg Estradiol (als Estradiol hemihydrat) und 1 mg Norethisteronacetat.

3.) Darreichungsform:
Filmtabletten

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
Hormonsubstitutionstherapie zur Behandlung von Menopausensymptomen wie z.B. Schweißausbrüche und Hitzewallungen. Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Folgen des Östrogenmangels, wie atrophische Vaginitis oder atrophische Urethritis sowie Prophylaxe eines Knochenmasseverlustes, der zu Osteoporose und Knochenbrüchen führen kann.
Perikliman ist für eine Behandlung mit kontinuierlicher Östrogenzufuhr und einer monatlichen, zyklischen Gestagengabe im Klimakterium bestimmt. Die Östrogengabe erfolgt dabei ohne Therapieunterbrechung. Durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens in der zweiten Hälfte jeder Verabreichungsperiode können unregelmäßige Zyklen reguliert werden, die für die Zeit um die Menopause charakteristisch sind; darüberhinaus wird einer Hyperplasie des Endometriums vorgebeugt.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Erwachsene
In den ersten 16 Tagen wird eine orangefarbene Tablette und in den folgenden 12 Tagen eine graue Tablette pro Tag eingenommen. Danach beginnt ohne Unterbrechung ein neuer Zyklus.
Bei Frauen, die keine Menstruation mehr haben oder lange Zeiträume zwischen spontan auftretenden Blutungen aufweisen, kann die Therapie jederzeit begonnen werden. Bei Frauen, die
noch menstruieren, wird empfohlen, mit der Therapie am ersten Tag der Blutung zu beginnen.
Patientinnen, die von einem anderen zyklischen Präparat überwechseln, sollten dieses bis zum Ende des Zyklus weiter einnehmen und danach ohne eine Unterbrechung der Behandlung auf Perikliman umsteigen.
Ältere Patientinnen
Es gibt keine speziellen Dosierungsvorschriften für ältere Patientinnen.
Kinder
keine Anwendung.

4.3.) Gegenanzeigen:
Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Diagnostizierter Brustkrebs bzw. Verdacht darauf.
Bestehende oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie.
Abnorme genitale Blutungen, Endometriose.
Akute tiefe Venenthrombose, thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese (einschließlich Koronarthrombosen, Hirndurchblutungsstörungen usw.). Schwere Herz- oder Nierenerkrankungen, Sichelzellanämie.
Angeborene Störungen des Fettstoffwechsels, schwerer Diabetes mit Gefäßveränderungen.
Akute oder chronische Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Anamnese, sofern
sich die Leberwerte nicht normalisiert haben. Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich Porphyrie). Vorangegangene oder bestehende Lebertumore. Rotor-Syndrom oder Dubin-Johnson-Syndrom. Ikterus oder generalisierter Pruritus während einer früheren Schwangerschaft.
Herpes gestationis in der Anamnese oder Otosklerose mit Verschlechterung während früherer Schwangerschaften.
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Wenn die Abbruchblutung nicht nach dem erwarteten Intervall von etwa 28 Tagen auftritt, ist die Behandlung solange zu unterbrechen, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden kann. Da Perikliman kein orales Kontrazeptivum ist, ist den Patientinnen nahezulegen, eine nicht-hormonale Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Vor Beginn der Behandlung mit Perikliman ist eine gründliche allgemein-medizinische und gynäkologische Untersuchung durchzuführen, wobei besonderes Augenmerk auf Körpergewicht, Blutdruck, Herz, Beckenorgane (einschließlich Beurteilung des Endometriums, wenn indiziert), Beine und Haut zu legen ist. Während der Behandlung werden regelmäßige Untersuchungen in Abständen von zumindest sechs Monaten empfohlen.

Gelegentlich kann es zu Durchbruchblutungen kommen, die auf mangelnde Compliance oder die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika zurückzuführen sein können. Sie können aber auch ein Hinweis auf pathologische Veränderungen des Endometriums sein, sodaß aus diesem Grund jede Unklarheit bezüglich ihrer Ursache durch eine Beurteilung des Endometriums (einschließlich
Biopsie) auszuschließen ist.

Epidemiologische Daten weisen darauf hin, daß die Hormonsubstitutionstherapie das relative Risiko für die Entstehung einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie erhöht. Obwohl die Erhöhung des relativen Risikos das etwa 2 - 3fache beträgt, beläuft sich das zusätzliche absolute Risiko bei gesunden Frauen, daß eine dieser Störungen auftritt, auf ca. 1 von 5000 Frauen mit Hormonersatztherapie pro Jahr.

Das erhöhte Risiko für die Entstehung einer venösen Thromboembolie bedeutet, daß bei Frauen, bei denen bereits eine erhöhte Gefahr für eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie besteht, unter Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie besondere Vorsicht geboten ist. Frauen mit ausgeprägten Varizen oder erheblichem Übergewicht (Körpermasseindex > 30 kg/m2), sowie Frauen, die 3 Wochen oder länger immobilisiert bzw. infolge einer Verletzung oder einer Operation bettlägerig sind, sind einem erhöhten venösen Thromboembolie-Risiko ausgesetzt, sodaß die Vorteile der Hormonsubstitution sorgfältig gegen die Risiken abzuwägen sind.

Die Behandlung ist 6 Wochen vor einer geplanten Operation zu unterbrechen.

Wenn eine venöse Thromboembolie nach dem Beginn der Therapie auftritt, ist das Präparat abzusetzen.

Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, wenn erstmals migräneartige oder gehäuft ungewohnt starke Kopfschmerzen auftreten oder wenn andere Symptome, die mögliche Vorzeichen eines Gefäßverschlusses sein können, wie z.B. plötzliche Sehstörungen, beobachtet werden.

Die Behandlung sollte auch sofort abgebrochen werden, wenn Ikterus, Cholestase, Hepatitis oder Juckreiz am ganzen Körper auftreten, wenn eine Schwangerschaft eintritt bzw. wenn ein signifikanter Blutdruckanstieg, thromboembolische Störungen oder eine Zunahme epileptischer Anfälle beobachtet werden.

Bestehende Fibrombildungen können sich unter dem Einfluß von Östrogenen vergrößern; es kann auch zu einer Verschlechterung von Symptomen, die im Zusammenhang mit einer Endometriose stehen, kommen. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Frauen, die in der Postmenopause Östrogene einnehmen, sind einem erhöhten Risiko für Gallenblasenerkrankungen ausgesetzt.

Bei Patientinnen mit leichten chronischen Lebererkrankungen ist die Leberfunktion alle 8 - 12 Wochen zu überprüfen.
Eine Reanalyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien ergab einen kleinen oder mittelstarken Anstieg der Wahrscheinlichkeit, daß bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten bzw. eine solche bis vor kurzem erhielten, Brustkrebs diagnostiziert wird. Die Gründe dafür können biologische Auswirkungen der Hormonsubstitutionstherapie, eine frühere Diagnose oder eine Kombination aus beidem sein. Das relative Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung (um 2,3% pro Behandlungsjahr) und kehrte innerhalb von fünf Jahren nach Beendigung der Hormonsubstitutionstherapie zum Normalwert zurück. Dies ist vergleichbar mit der Erhöhung des relativen Risikos, wenn die natürliche Menopause bei fehlender Hormonsubstitutionstherapie verzögert ist. Wenn Brustkrebs bei Frauen diagnostiziert wird, die eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten bzw. bis vor kurzem erhielten, so ist dieser häufiger auf die Brust lokalisiert als bei Frauen, die keine Therapie erhalten. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann nicht mit einer erhöhten Mortalität durch Brustkrebs in Verbindung gebracht werden.

Zwischen dem 50. und dem 70. Lebensjahr wird bei etwa 45 von 1000 Frauen, die keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, Brustkrebs diagnostiziert, wobei die Rate mit dem Alter ansteigt. Man schätzt, daß unter den Frauen, die 5 bis 15 Jahre lang eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, je nach dem Alter bei Therapiebeginn und der Dauer der Behandlung 2 bis 12 zusätzliche Brustkrebsfälle pro 1000 Frauen diagnostiziert werden.

Es ist wichtig, daß das erhöhte Brustkrebsrisiko mit der Patientin diskutiert und gegen die bekannten Vorteile der Hormonsubstitutionstherapie abgewogen wird.

Langfristig behandelte Frauen sollten in der Selbstuntersuchung der Brust unterwiesen werden und sich, wenn dies angemessen erscheint, regelmäßig einer Brustuntersuchung und/oder Mammographie unterziehen. Der Bruststatus sollte auch bei Frauen mit bestehenden oder aus der Anamnese bekannten Knötchen oder fibrozystischen Veränderungen in der Brust genau überwacht werden.

Frauen mit Erkrankungen, die sich während einer Schwangerschaft oder durch die Einnahme von Östrogenen verschlechtern können (z.B. Gallensteine, Porphyrie, Multiple Sklerose, Epilepsie, Diabetes, gutartige Erkrankungen der Brust, Varizen, Bluthochdruck, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Migräne, Asthma, Chorea minor, Melanom, systemischer Lupus erythematodes, Tetanie und Otosklerose), sowie Frauen mit gehäuftem Auftreten von Brustkrebs in der Familie sind während der Behandlung sorgfältig zu überwachen.

Nach der Einnahme von hormonalen Substanzen, wie sie in Perikliman enthalten sind, traten in seltenen Fällen gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Lebertumore auf, die in vereinzelten Fällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine vergrößerte Leber oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung beobachtet werden, sollte ein Lebertumor in die Differentialdiagnose mit einbezogen werden.

Da Östrogene eine Flüssigkeitsretention verursachen können, sind Patientinnen mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.

Die meisten Studien weisen auf einen geringen Einfluß der Östrogensubstitutionstherapie auf den Blutdruck hin. Einige Studien sprechen von einer blutdrucksenkenden Wirkung. Darüberhinaus zeigen Studien unter Anwendung einer Kombinationstherapie, daß auch die zusätzliche Gabe eines Gestagens kaum Auswirkungen auf den Blutdruck hat. In seltenen Fällen kann es zu einer idiosynkratischen Hypertonie kommen. Wenn Östrogene an Frauen mit Bluthochdruck verabreicht werden, ist eine Überwachung erforderlich, wobei der Blutdruck in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren ist.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Medikamente, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin oder Rifampicin, die mikrosomale Enzymsysteme in der Leber induzieren, beschleunigen den Metabolismus von Östrogen-Gestagen-Kombinationen wie Perikliman und können ihre Wirksamkeit beeinträchtigen.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich aufgrund der Auswirkung auf die Glukosetoleranz ändern.

Einige Labortests, wie z.B. Glukosetoleranz- oder Schilddrüsenfunktionstests, können durch Östrogene beeinflußt werden.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Perikliman ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurden bisher keine negativen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8.) Nebenwirkungen:
Es wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Appetit, Bauchschmerzen und Völlegefühl, Gewichtszunahme, Spannungsgefühl und Schmerzen in der Brust, Herzklopfen, Ängstlichkeit, Depressionen, Benommenheit, Schwindelgefühl, Nasenbluten, Gallenstauung, Bluthochdruck, Ödeme, Libidoveränderungen, Kopfschmerzen, Urtikaria und andere Hautausschläge, Thrombophlebitis, thromboembolische Störungen, Veränderungen des Vaginalsekretes, vaginale Durchbruchblutungen, generalisierter Pruritus, Alopezie sowie Chloasma oder Melasma, die auch anhaltend sein können.

4.9.) Überdosierung:
Eine Überdosierung kann sich durch Übelkeit und Erbrechen äußern. Wenn eine Überdosierung innerhalb von zwei bis drei Stunden entdeckt wird und so erheblich ist, daß eine Behandlung angebracht erscheint, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel; die weitere Behandlung erfolgt rein symptomatisch.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Estradiol hemihydrat
Estradiol hemihydrat ist ein natürliches Östrogen, das bei der Entwicklung und Erhaltung der weiblichen Geschlechtsorgane und der sekundären Geschlechtsmerkmale, der Steuerung der Brustdrüsen, der Proliferation des Endometriums, der Entwicklung einer Dezidua und den zyklischen Veränderungen in Zervix und Vagina eine Rolle spielt. Es wird als Hormonersatz verwendet, wenn die Funktion der Ovarien erlischt.
Norethisteronacetat
Noethisteronacetat ist ein Gestagen, das zugesetzt wird, um einer, durch die alleinige Gabe eines Östrogens induzierten Hyperplasie des Endometriums und dem dadurch erhöhten Endometriumkarzinom-Risiko, vorzubeugen.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Estradiol hemihydrat
Estradiol hemihydrat wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Bei oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration im allgemeinen 3 - 6 Stunden nach der Einnahme erreicht, wobei die Konzentration innerhalb von 24 Stunden wieder den Ausgangswert erreicht.
Estradiol hemihydrat unterliegt dem sogenannten First-pass-effect in der Leber. Es wird über die Nieren in Form von wasserlöslichen Estern ausgeschieden.

Norethisteronacetat
Norethisteronacetat wird aus dem Verdauungstrakt resorbiert, wobei seine Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhält. Maximale Plasmakonzentrationen werden im allgemeinen 1 - 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Norethisteronacetat unterliegt dem sogenannten First-pass-effekt, wobei ein Verlust von ca. 36 % der Dosis zu verzeichnen ist. Etwa 80 % der Dosis werden im Urin ausgeschieden.

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
Da die Sicherheit sowohl von Estradiol hemihydrat als auch von Norethisteron gut belegt und bekannt ist, wurden mit diesem Produkt keine präklinischen Studien durchgeführt.

6.) Pharmazeutische Angaben:

6.1.) Hilfsstoffe:
Lactose, Maisstärke, Povidon, Talk, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid (E171), Polyethylenglycol, Eisenoxid (E172) (Estradiol hemihydrat und Norethisteronacetat enthaltende Tabletten), Gelborange (E110) (nur Estradiol hemihydrat enthaltende Tabletten).

6.2.) Inkompatibilitäten:
Bisher sind keine Unverträglichkeiten bekanntgeworden.

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
Die empfohlene Haltbarkeitsfrist beträgt 36 Monate.

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
Die Tabletten sind unter 25°C, vor Feuchtigkeit geschützt, aufzubewahren.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Die Verpackung besteht aus PVC-Blistern und Aluminiumfolie in einem Karton. Ein Karton enthält einen Blister mit 28 Tabletten oder drei Blister mit je 28 Tabletten.

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
sind keine erforderlich.

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8.) Zulassungsnummer: 1-22042

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 21.07.1997

10.) Stand der Information: 02/2000

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig