1.) Bezeichnung:
Co-Acetan mite-Tabletten

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril, 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

3.) Darreichungsform:
Tabletten

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
Hypertonie, wenn eine Monotherapie mit Lisinopril oder einem anderen ACE-Hemmer keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Die Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit eingenommen werden, da die Resorption unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt.
Die Dosierung von Co-Acetan mite sollte primär auf den mit Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern gemachten Erfahrungen basieren.
Hypertonie:
Bei Hypertonie beträgt die übliche Dosierung einmal täglich 1 Tablette. Die Dosis kann bei Bedarf auf einmal täglich 2 Tabletten erhöht werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Co-Acetan mite soll Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance von <80 ml/Min. und >30 ml/Min.) erst dann verabreicht werden, nachdem eine Dosistitration mit den Einzelkomponenten den Bedarf einer Dosis, wie sie in der Kombinationstablette vorliegt, gezeigt hat. In diesen Fällen beträgt die empfohlene Anfangsdosierung bei alleinigem Einsatz von Lisinopril 5 bis 10 mg. Die Dosis von Co-Acetan mite soll so niedrig wie möglich gehalten werden. Die Kreatinin-Clearance kann aus dem Serumkreatinin mittels folgender Formel ermittelt werden:
Männer:
Kreatinin-Clearance = Körpergewicht (kg) x (140-Alter)
72 x Serumkreatinin (mg %)
Frauen:
Obiger Wert ist mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

4.3.) Gegenanzeigen:
· Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Sulfonamid-Derivate.
· Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit der Einnahme eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers.
· Anurie bzw. Kreatinin-Clearance <30 ml/Min
· Anwendung bei Kindern:
Co-Acetan mite soll Kindern nicht verabreicht werden, da über diese Altersgruppe noch keine Untersuchungen vorliegen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei:
· Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen (siehe "Nebenwirkungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"),
· eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/Min., siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").
· gleichzeitiger Einnahme kaliumsparender Diuretika bei Nierenfunktionseinschränkung (außer bei Hypokaliämie, siehe Wechselwirkungen ),
· beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere,
· Zustand nach Nierentransplantation,
· Vorliegen einer Psoriasis oder gestörten Immunreaktion

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Der Arzt soll unbedingt über die vorangegangene Therapie informiert sein. Die Behandlung mit Co-Acetan mite bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Hypotonie sowie Elektrolyt- und Flüssigkeitsbilanz:
Wie bei jeder blutdrucksenkenden Therapie kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Besondere Vorsicht ist bei Verabreichung an Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten, da bei diesen Patienten ein exzessiver Blutdruckabfall einen Herzinfarkt oder zerebrovaskuläre Zwischenfälle auslösen konnte.
Kontrollen der Nierenfunktion und des Serumkaliums sind vor und während der Therapie, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, anzuraten.
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen, z.B. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie beobachtet werden, welche insbesondere im Verlauf von Diarrhoen oder Erbrechen oder bei Vorbehandlung mit Diuretika auftreten können. Eine Hypokaliämie kann zu einer Digitalisunverträglichkeit führen.
Co-Acetan mite soll Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance von <80 ml/Min. und >30 ml/Min.) erst dann verabreicht werden nachdem eine Dosistitration mit den Einzelkomponenten den Bedarf einer Dosis, wie sie in der Kombinationstablette vorliegt, gezeigt hat.
Bei gleichzeitiger Gabe von Lisinopril und einem Diuretikum wurde bei einigen Hypertonie-Patienten mit keiner offensichtlich vorbestehenden renalen Erkrankung ein im allgemeinen leichter und vorübergehender Anstieg der BUN- und Serumkreatinin-Werte beobachtet. Bei Auftreten dieser Erscheinungen während einer Therapie mit Co-Acetan mite sollte die Kombination abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierten Dosen oder die Verabreichung einer Einzelkomponente ist möglich.
Lebererkrankungen:
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiven Lebererkrankungen mit Vorsicht verabreicht werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes ein Leberkoma auslösen können.
Metabole und endokrine Wirkungen:
Eine Thiazidbehandlung kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Dosisanpassungn der Antidiabetika, einschließlich Insulin, können erforderlich werden.
Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Urin verringern sowie einen intermittierenden und leichten Anstieg des Serum-Kalziums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf einen maskierten Hyperparathyreoidismus sein.
Eine Thiazidtherapie kann bei gewissen Patienten die Entwicklung einer Hyperurikämie und/oder Gicht auslösen. Lisinopril kann jedoch die Harnsäureausscheidung im Urin erhöhen und dadurch die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem:
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern - einschließlich Lisinopril - behandelt wurden, sind selten angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Lisinopril sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig Überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, besserte sich der Zustand im allgemeinen ohne Behandlung, wenngleich Antihistaminika zur Linderung der Symptome nützlich waren.
Ein angioneurotisches Ödem mit auftretenden Larynxödem kann lebensbedrohlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, besteht die Gefahr einer Atemwegsobstruktion, und es sollten sofort entsprechende medizinische Maßnahmen ergriffen werden.
Bei Patienten mit angioneurotischen Ödemen in der Anamnese, die in keinem Zusammenhang mit ACE-Hemmern stehen, kann während einer Therapie mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von angioneurotischen Ödemen bestehen.
Desensibilisierung gegen Bienen- und Wespengift:
Bei Anwendung von ACE-Hemmern im Rahmen einer Desensibilisierung gegen tierische Gifte (oder nach Insektenstichen) traten seiten lebensbedrohende anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Desensibilisierung vermieden werden.
LDL-Apherese:
Bei Anwendung von ACE-Hemmern traten während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat zur Therapie einer schweren Hypercholesterinämie lebensbedrohende anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.
Husten:
Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht eitrig und persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte die Möglichkeit eines durch ACE-Hemmer induzierten Hustens in Betracht gezogen werden.
Hämodialyse:
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Polyacrylnitrilmetalylsulfonat-High-flux-Membranen im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, daß anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Diese Kombination muß daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel gegen den hohen Blutdruck bzw. die Herzinsuffizienz oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse.
Bei Patienten mit oder ohne Anamnese einer Allergie oder Bronchialasthma können unter Thiaziden Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
Gegebenenfalls werden Kontrollen der Stoffwechselparameter und des Blutbildes empfohlen.
Anwendung bei älteren Patienten:
In klinischen Studien waren die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei älteren Hypertonikern ähnlich jener bei Jüngeren.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Co-Acetan mite nicht zusammen mit Polyacrylnitrilmetalylsulfonat-High-flux-Membranen anwenden, siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".
· Andere antihypertensive Therapien bzw. Vasodilatatoren:
Additive blutdrucksenkende Wirkungen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-Acetan mite mit anderen Antihypertensiva auftreten.
· Serumkalium:
Der durch Diuretika hervorgerufene Kaliumverlust wird gewöhnlich durch die Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Serumkaliumwerte bleiben im allgemeinen innerhalb der Normwerte.
Der Einsatz von Kaliumsupplementen oder kaliumsparenden Diuretika kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer signifikanten Erhöhung der Serumkaliumwerte führen.
· Lithium:
Lithium soll generell nicht mit Diuretika oder ACE-Hemmern gemeinsam verabreicht werden. Diuretika und ACE-Hemmer reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumintoxikation.
Bei chirurgischen Eingriffen oder während einer Anästhesie mit hypotensiven Narkotika kann es zu einer Hypotonie kommen. Dies kann durch Flüssigkeitszufuhr (physiologische Kochsalzlösung) korrigiert werden.
· Indometacin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die antihypertensive Wirkung von Lisinopril vermindern.
Thiazide können mit folgenden Substanzen zu Interaktionen führen:
· Psychopharmaka können zu einer Potenzierung orthostatischer Reaktionen führen
· Kortikosteroide und ACTH können zu verstärkten Elektrolytverlusten, insbesondere zu Hypokaliämie, führen.
· Orale Antidiabetika und Insulin: eine Dosisanpassung des Antidiabetikums/Insulins kann erforderlich sein.
· Nichtsteroidale Antirheumatika: bei einigen Patienten kann die Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Diuretika vermindern.
Wechselwirkungen mit Laborwerten:
Vor Bestimmung der Nebenschilddrüsenfunktion ist Co-Acetan mite abzusetzen.
Andere, unter Hydrochlorothiazid beschriebene Wechselwirkungen wurden unter Co-Acetan mite bisher nicht berichtet.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Schwangerschaft:
Der Einsatz von Lisinopril ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Bei Eintritt einer Schwangerschaft ist die Therapie abzusetzen.
Stillzeit:
Vor Verabreichung von Co-Acetan mite sollte abgestillt werden.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Die Reaktionsfähigkeit kann individuell unterschiedlich beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8.) Nebenwirkungen:
Co-Acetan mite wird im allgemeinen gut vertragen. In klinischen Studien waren die Nebenwirkungen im allgemeinen leicht und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keine Unterbrechung der Therapie.
Relativ häufig wurden Schwindel und Kopfschmerzen berichtet.
Selten traten auf:
Trockener Husten, Müdigkeit, Hypotonie einschließlich orthostatische Reaktionen, Synkope, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, trockener Mund, Hautausschlag, Gicht, Palpitation, Brustschmerzen, Muskelkrämpfe und Schwäche, Parästhesien, Asthenie, Impotenz.
Vereinzelt wurde berichtet:
Nierenversagen, psoriasiforme Exantheme.
Es wurde über das Auftreten eines Symptomenkomplexes berichtet, bei welchem Fieber, ein positiver ANA-Titer, eine erhöhte Blutsenkung, Arthralgie/Arthritis, Myalgie, Vaskulitis, Eosinophilie und Leukocytose auftreten können." Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Nierenfunktion:
Es wurde eine vorübergehende Erhöhung der BUN-Werte und des Serumkreatinins beobachtet, die nach Absetzen von Lisinopril reversibel war. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Präparates kann erforderlich werden. Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde ein Ansteigen des BUN-Wertes und des Serumkreatinins beobachtet. Dies war nach Absetzen im allgemeinen reversibel.
Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem:
In einzelnen Fällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem mit Schwellung von Gesicht Extremitäten, Lippen, Zunge und Glottis bzw. Larynx gemeinsam mit schwerer Dyspnoe berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen- dung").
Labortests:
Laborwertabweichungen waren selten von klinischer Bedeutung.
In seltenen Fallen wurden Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie bzw. Hyperkaliämie beobachtet.
Anstiege der Leberenzyme und/oder des Bilirubins wurden beobachtet, es konnte jedoch kein ursächlicher Zusammenhang mit Co-Acetan gesichert werden. Über ein Absinken der Werte für Hämoglobin und Hämatokrit wurde berichtet.
Unter einer Monotherapie mit Lisinopril (Patienten mit Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz) wurden bisher folgende Nebenwirkungen berichtet, die unter Co-Acetan mite bisher nicht beobachtet wurden: Herzinfarkt oder zerebrovaskulärer Zwischenfall wahrscheinlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Patienten mit hohem Risiko, Tachykardie, Bauchschmerzen, Stimmungsschwankungen, Verwirrungszustand, Flush, Urtikaria, Schweißausbruch, Urämie, Oligurie/Anurie, Nierenfunktionsstörung, Hepatitis (hepatozellulär oder cholestatisch), Ikterus.
Unter Hydrochlorothiazid wurden bei unterschiedlichen Dosierungen bisher folgende Nebenwirkungen berichtet, die unter Co-Acetan bisher nicht beobachtet wurden:
Anorexie, Magenirritation, Obstipation, Gelbsucht (intrahepatische, cholestatische Gelbsucht), Pankreatitis, Sialoadenitis, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Purpura, Lichtempfindlichkeit, Xanthopsie, vorübergehende Sehstörungen, Fieber, Urtikaria, nekrotisierende Angiitis (kutane Vaskulitis), Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem), interstitielle Nephritis, anaphylaktische Reaktion, Glykosurie, Unruhe, Muskelspasmus, Elektrolytstörungen einschließlich Hyponatriamie. Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridwerte. Über Exazerbation und Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde bei Anwendung von Thiaziden berichtet.

4.9.) Überdosierung:
Bei Auftreten einer Hypotonie bzw. bei Überdosierung soll der Patient flach gelagert und - falls erforderlich - eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden. Eine vorübergehend auftretende Hypotonie stellt für weitere Dosisgaben keine Kontraindikation dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie unter Dosisreduzierung fortgesetzt oder eine der Einzelkomponenten entsprechend weiterverwendet werden. Gegebenenfalls kann eine Korrektur der Elektrolyte notwendig sein. Lisinopril kann mittels Hämodialyse entfernt werden.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Co-Acetan mite ist die Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (Lisinopril) mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid). Lisinopril und Hydrochlorothiazid wirken durch verschiedene komplementäre Mechanismen blutdrucksenkend.
Lisinopril ist ein hochspezifischer Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms und enthält keine Sulfhydrylgruppe.
Co-Acetan mite ist bei der Behandlung der Hypertonie wirksam. Die blutdrucksenkende Wirkung beider Komponenten ist additiv. Auf Co-Acetan mite spricht ein höherer Prozentsatz der Hypertonie-Patienten zufriedenstellend an als auf eine der Einzelkomponenten.
Die blutdrucksenkende Wirkung tritt nach ca. 1 - 2 Stunden ein und hält mindestens 24 Stunden an.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Lisinopril wird nach oraler Verabreichung resorbiert, wird nicht metabolisiert und primär über die Niere ausgeschieden Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beträgt die kumulative Halbwertszeit - nach mehrmaliger oraler Verabreichung von Lisinopril - etwa 12 Stunden. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion zu beachten (siehe "Dosierung").

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
Lisinopril:
In Toxizitätsstudien waren die hauptsächlichen Toxizitätszeichen Veränderungen der Nieren-
funktion. Mutagene Eigenschaften wurden nicht festgestellt. Kanzerogenitätsstudien zeigten keinen Hinweis auf Kanzerogenität. Reproduktionsstudien ergaben in humantherapeutischen Dosen kein embryotoxisches oder teratogenes Potential.

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid erwies sich in Toxizitätsuntersuchungen als relativ gering toxisch.
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden. Mutagenitätstests verliefen negativ.
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Lisinopril - Hydrochlorothiazid:
In Toxizitätsstudien zeigte sich eine Potenzierung der toxischen Wirkung bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid. In therapeutischen Dosen sind diese toxischen Wirkungen bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid beim Menschen nicht zu erwarten. Lisinopril und Hydrochlorothiazid zeigten in der Kombination keine relevanten mutagenen Wirkungen.

6.) Pharmazeutische Angaben:
6.1.) Hilfsstoffe:
Kalziumhydrogenphosphat, Mannitol, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Eisenxoid gelb (E172)

6.2.) Inkompatibilitäten:
Keine Angaben.

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
30 Monate.

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25° C lagern. Lichtschutz erforderlich.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Tabletten zu 28 Stück.

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
Keine Angaben.

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
Zulassungsinhaber: F.Joh. Kwizda Ges.m.b.H, 1010 Wien
Hersteller: Merck Sharp & Dohme, Haarlem, Niederlande.

8.) Zulassungsnummer: 1-19512

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung:
15. November 1991.

10.) Stand der Information: 6/2000

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig.

12.) Eingeschränkter Verbraucherkreis:
Keiner

13.) Verfügbare Packungsgrößen:
28 Stück.