1.) Bezeichnung:
Mepril 20 mg - Tabletten

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
l Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

3.) Darreichungsform
Mepril gibt es als Tabletten zum Einnehmen.

4.) Klinische Angaben
4.1.)Anwendungsgebiete:
- Essentielle Hypertonie (aller Schweregrade) oder renovaskuläre Hypertonie.
- Als Zusatztherapie bei Herzinsuffizienz zu Diuretika und/oder Digitalis.
- Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion (NYHA I und II)

4.2.) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Die Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit eingenommen werden, da die Resorption unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt.
Die Dosierung soll je nach Anwendungsgebiet individuell erfolgen. Die Tagesdosis soll als Einmalgabe oder bei Bedarf aufgeteilt auf zwei Dosen verabreicht werden. Eine maximale Tagesdosis von 40 mg soll nicht überschritten werden.

Essentielle Hypertonie:
Die Anfangsdosis beträgt einmal täglich 10 mg. Die Dosis soll den Erfordernissen des Patienten angepaßt werden. Für viele Patienten kann eine Erhaltungsdosis von 10 mg ausreichend sein.
Hypertonie bei gleichzeitiger Diuretikatherapie bzw. bei Kochsalzrestriktion:
Das Diuretikum soll 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit Enalapril (5 mg) abgesetzt oder zumindest die Dosis reduziert werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll mit einer niedrigeren Dosis Enalapril (2,5-5 mg) begonnen werden, um die Initialwirkung auf den Blutdruck festzustellen. In der Folge soll die Dosis dem Bedarf des Patienten angepaßt werden
(Siehe "4.8".).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Dosis muß entsprechend der Nierenfunktion reduziert und/oder das Dosierungsintervall verlängert werden. Die Erhaltungsdosis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden.

Nierenfunktion Kreatinin- Initialdosis
Clearance (ml/Min.) (mg/Tag)
Leichte Einschränkung <80 >30 5- 10 Mäßige Einschränkung <30 >10 2,5-5 Schwere Einschränkung <10 2,5 mg an (diese Patienten werden Dialysetagen*
normalerweise dialysiert)
*Enalaprilat ist dialysierbar. Die Dosis an Tagen ohne Dialyse soll dem Ansprechen des Blutdrucks angepaßt werden. Dialysepatienten - siehe "Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung".
Die Kreatinin-Clearance kann aus dem Serumkreatinin mittels folgender Formel ermittelt werden:
Männer:

Kreatinin-Clearance = Körpergewicht (kg) x (140 - Alter)
72 x Serumkreatinin (mg%)

Frauen: Obiger Wert ist mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

Renovaskuläre Hypertonie:
Die Therapie soll mit einer niedrigeren Anfangsdosis begonnen werden (z.B. 2,5 bis 5 mg), da der Blutdruck und die Nierenfunktion solcher Patienten besonders empfindlich auf eine Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms reagieren können. Die Dosis soll dann in der Folge dem Bedarf des Patienten angepaßt werden. Die meisten Patienten dürften auf einmal täglich 20 mg ansprechen. (Siehe auch "4.8".)

Herzinsuffizienz/ asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion:
Wenn möglich, soll eine Diuretikadosis vor Therapiebeginn verringert werden.
Die Initialdosis beträgt 2,5 mg und die Verabreichung soll unter strenger medizinischer Überwachung über ca. 4 Stunden (Wirkungsmaximum) erfolgen, um die Initialwirkung auf den Blutdruck festzustellen (siehe "4.8"). Bei Abwesenheit oder nach entsprechender Behandlung einer symptomatischen Hypotonie soll die Dosis in Abhängigkeit vom Ansprechen schrittweise bis zur üblichen Erhaltungsdosis (20 mg täglich) gesteigert werden. Die Verabreichung soll als Einmalgabe oder bei Bedarf in geteilten Gaben erfolgen. Diese Dosistitration kann je nach Bedarf bis über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen erfolgen oder rascher, falls es die Symptomatik der Herzinsuffizienz erfordert. Das Auftreten von Hypotonie nach der ersten Dosis bedeutet nicht, daß diese Hypotonie während einer Dauertherapie mit Enalapril erneut auftritt oder eine chronische Anwendung des Medikamentes ausschließt.

4.3.) Gegenanzeigen:
w Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieses Arzneimittels.
w Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer.
w Schwangerschaft (siehe "4.6").
w Stillzeit (siehe "4.6").

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts
Wie bei allen Antihypertensiva kann es bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Patienten sind auf klinische Zeichen einer Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushalts zu überwachen. Ferner sind bei diesen Patienten die Serumelektrolyte in geeigneten Abständen zu kontrollieren.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebro- vaskulären Erkrankungen geboten, da ein übermäßig starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem Apoplex führen kann.
Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient hingelegt werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion mit 0,9%iger NaCl-Lösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt für die weitere Behandlung keine Gegenanzeige dar.

Niereninsuffizienz
Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei Einzelniere traten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern Anstiege von Blutharnstoff- und Serumkreatinin auf, die nach Therapieabbruch im allgemeinen reversibel waren (siehe ''Gegen- anzeigen'').

Überempfindlichkeit/Angioödem
Über angioneurotische Ödeme im Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde selten bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, einschließlich Enalaprilmaleat berichtet. Dies kann während der Therapie jederzeit auftreten. In solchen Fällen soll Mepril unverzüglich abgesetzt werden, und der Patient bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome entsprechend überwacht werden. In jenen Fällen, bei denen die Schwellungen auf Gesicht und Lippen begrenzt blieben, kam es im allgemeinen ohne Behandlung zur Rückbildung der Ödeme, obwohl sich die Gabe von Antihistaminika zur Beschwerdelinderung als nützlich erwiesen hat.

Angioödeme können in Zusammenhang mit Kehlkopfschwellung tödlich verlaufen. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf mit der Wahrscheinlichkeit einer Verengung der Atemwege ist daher eine entsprechende Behandlung, wie subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 - 0,5 ml), unverzüglich einzuleiten.

Patienten mit ACE-Hemmer-therapieunabhängigem Angioödem in der Anamnese können unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ein höheres Angioödemrisiko haben (siehe "Gegen- anzeigen").

Anaphylaktoide Reaktionen unter Desensibilisierung gegen Insektengift
Bei Anwendung von ACE-Hemmern während einer Desensibilisierung gegen tierische Gifte wurde selten über lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Desensibilisierung vermieden werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während LDL-Apherese
Anaphylaktoide Reaktionen können auch während einer LDL-Apherese auftreten.

Dialysepflichtige Patienten
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und High-flux-Membranen (z.B. AN 69°) im Rahmen einer Dialysebehandlung wurde über das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen berichtet. Es soll daher bei diesen Patienten die Anwendung anderer Dialysemembranen oder der Einsatz eines Antihypertensivums einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.

Husten
Unter ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht eitrig, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte die Möglichkeit eines durch ACE-Hemmer induzierten Hustens in Betracht gezogen werden.
Operationen / Narkose
Enalapril blockiert die Bildung von Angiotensin II und beeinträchtigt daher bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder eine Narkose mit hypotensiv wirkenden Anästhetika bekommen, die Blutdruckregulierung über das Renin-Angiontensin- System. Ein auf diesen Mechanismus zurückzuführender Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.

Anwendung bei Kindern
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern ist noch nicht belegt.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Andere Antihypertensiva
Wird Mepril gleichzeitig mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewandt, ist mit additiven Wirkungen zu rechnen.

Kaliumspiegel im Serum
Der Kaliumspiegel im Serum bleibt unter einer Behandlung mit Mepril im allgemeinen im Normbereich.

Bei Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten kann es insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einem signifikanten Anstieg des Serumkalium kommen.

Lithium
Lithium sollte generell nicht zusammen mit Diuretika oder ACE-Hemmern angewendet werden, da die renale Clearance von Lithium vermindert und somit ein hohes Risiko einer Lithiumintoxikation besteht. Vor Einnahme von Lithiumpräparaten ist daher die entsprechende Packungsbeilage zu beachten.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Anwendung in der Schwangerschaft
Die Anwendung von Mepril in der Schwangerschaft ist kontraindiziert - ausgenommen bei vitaler Indikation.
ACE-Hemmer können bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen.
Der Einsatz von ACE-Hemmern während dieses Zeitraums wurde mit fetalen und neonatalen Schädigungen einschließlich Hypotonie, Nierenversagen, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasie beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die vermutlich mit einer Einschränkung der fetalen Nierenfunktion in Zusammenhang steht und zu Kontrakturen der Extremitäten, sowie zu kranofacialen Mißbildungen und zur Entwicklung einer Lungenhypoplasie führen kann.

Die Daten über die Sicherheit einer Anwendung von Mepril während der embryonalen Entwicklungsphase (erstes Trimenon) sind ungenügend. Eine auf das erste Trimenon beschränkte intrauterine Exposition von ACE-Hemmern hat scheinbar bis jetzt nicht diese nachteiligen Wirkungen auf Embryo und Fetus.

Kommt Mepril während der Schwangerschaft zur Anwendung, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären. In den seltenen Fällen, in denen eine Behandlung mit Mepril während der Schwangerschaft für unumgänglich gehalten wird, sind laufend Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der intraamniotischen Verhältnisse durchzuführen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, ist Mepril abzusetzen, es sei denn, es besteht eine vitale Indikation bei der Mutter. Allerdings sollten sich sowohl die Patientin als auch die Ärzte darüber im klaren sein, daß eine Oligohydramnie dann auftritt, wenn beim Feten bereits irreversible Schädigungen vorhanden sind.

Säuglinge, deren Mütter mit Mepril behandelt wurden, sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Das plazentagängige Enalapril konnte mit einigem klinischen Erfolg durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden und könnte theoretisch auch durch eine Austauschtransfusion entfernt werden.

Anwendung in der Stillzeit
Enalapril tritt in die Muttermilch über. Wird eine Behandlung mit Mepril für erforderlich erhalten, sollte abgestillt werden.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es gibt keine Hinweise, daß Mepril die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr bzw. zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen soll berücksichtigt werden, daß gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8.) Nebenwirkungen:
Mepril wird im allgemeinen gut vertragen. Die Nebenwirkungen in klinischen Studien waren meist leicht und vorübergehend und erforderten keinen Therapieabbruch.

Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit Mepril über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet.
Unter Enalapril wurde in klinischen Studien bzw. nach Markteinführung über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Systemisch:
Müdigkeit, Asthenie

Herz/Kreislauf:
Myokardinfarkt oder Apoplex, möglicherweise sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Patienten mit hohen Risiko (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Brustschmerzen, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Synkope

Magen/Darm:
Ileus, Pankreatitis, Hepatitis (entweder hepatozellulär oder cholestatisch), Ikterus, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Stomatitis, Übelkeit, Diarrhoe

Nervensystem/psychiatrisch:
Depression, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo, Schwindelgefühl

Atemwege:
Husten, Bronchospasmus/Asthma, Dyspnoe, Rhinorrhoe, Halsentzündung und Heiserkeit.

Haut:
Vermehrte Schweißsekretion, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pruritus, Urtikaria, Haarausfall, Rash.

Sinnesorgane:
Geschmacksveränderungen, Tinnitus, verschwommenes Sehen.

Urogenitaltrakt:
Nierendysfunktion, Nierenversagen, Oligurie, Impotenz.

Sonstige:
Flush, Glossitis, Muskelkrämpfe.

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, bei dem Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, ein positiver ANA-Titer, erhöhte Erythrozyten-Sedimen- tationsrate, Eosinophilie und Leukozytose auftreten können. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Überempfindlichkeit/Angioödem
Über angioneurotisches Odem an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf ist unter der Behandlung mit ACE-Hemmern selten berichtet worden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Laborwerte
Unter einer Therapie mit Enalapril wurden folgende Veränderungen von Laborwerten berichtet: Anstieg von Serumkreatinin und Blutharnstoff sowie Erhöhung von Leberenzymen und/oder Serumbilirubin. Diese sind in der Regel nach Absetzen von Enalapril reversibel. Hyperkaliämie, Hyponatriämie und Absinken von Hämoglobin und Hämatokrit sind aufgetreten.

Seit der Markteinführung von Enalapril ist in einer geringen Zahl von Fällen Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und Agranulozytose berichtet worden, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Therapie nicht ausgeschlossen werden konnte.

4.9.) Überdosierung:
Es steht keine spezielle Information für die Behandlung einer Überdosierung mit Mepril zur Verfügung. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Mepril soll abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Die vorgeschlagenen Maßnahmen schließen ein: Auslösung von Erbrechen bei kurz zurückliegender Einnahme, Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Hypotonie mit anerkannten Maßnahmen.

Die wesentlichsten bisher berichteten Symptome einer Überdosierung sind ausgeprägte Hypotonie, die etwa 6 Stunden nach der Tabletteneinnahme beginnt und mit einer gleichzeitigen Blockade des Renin-Angiotensin-Systems assoziiert ist, und Stupor.
Nach Einnahme von 300 bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden im Vergleich zu therapeutischen Dosen ein 100- bzw. 200-mal höher Serumenalaprilspiegel gemessen.
Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Mepril (Enalaprilmaleat) ist ein ACE-Hemmer. Das Angiotensin Converting Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Das ACE ist mit der Kininase II identisch. Daher kann Enalapril auch den Abbau des stark vasodepressorisch wirkenden Peptids Bradykinin blockieren. Allerdings ist die Rolle dieses Effekts bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril noch nicht geklärt.

Während man annimmt, daß der Mechanismus, durch welchen Enalapril den Blutdruck senkt, primär eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - welches bei der Blutdruckregulation eine zentrale Rolle spielt - ist, wirkt jedoch Enalapril auch bei Low-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.
Bei Hypertonikern bewirkt Enalapril eine Senkung der Blutdruckwerte sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne nennenswerten Herzfrequenzanstieg.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es bis zur optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen dauern. Ein abruptes Absetzen von Enalapril wurde nicht mit einem raschen Anstieg des Blutdrucks in Zusammenhang gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt im allgemeinen 2 - 4 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung setzt normalerweise nach 1 h ein, und die maximale Blutdrucksenkung wird 4 - 6 h p.a. beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosierungen werden die antihypertensiven und hämodynamischen Wirkungen allerdings nachweislich mindestens 24 h lang aufrechterhalten.

In hämodynamischen Untersuchungen mit Enalapril bei Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung von einer Senkung des peripheren arteriellen Widerstandes bei erhöhtem Herzminutenvolumen und unveränderter oder von geringfügig veränderter Herzfrequenz begleitet. Nach Verabreichung von Enalapril war der renale Blutfluß bei unveränderter glomerulärer Filtrationsrate erhöht. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedriger glomerulärer Filtrationsrate war die GFR im allgemeinen erhöht.

Die Hochdrucktherapie mit Enalapril fahrt zu einer signifikanten Rückbildung einer linksventrikulären Hypertrophie unter Aufrechterhaltung der linksventrikulären Auswurfleistung.

Eine Therapie mit Enalapril wurde mit günstigen Wirkungen auf die Plasmalipoproteinfraktionen sowie günstige oder keine Wirkungen auf den Gesamtcholesterinspiegel assoziiert.

Enalapril wirkt bei allen Schweregraden der essentiellen und renovaskulären Hypertonie blutdrucksenkend. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Enalapril eine Verminderung der Arbeitsbelastung des Herzens (Verminderung der Vor- und Nachlast). Das Herz erbringt dadurch eine wirksamere Pumpleistung mit erhöhtem Herzminutenvolumen, während die Herzfrequenz, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz gewöhnlich erhöht ist, sinkt.
In einer multizentrischen plazebokontrollierten Doppelblindstudie (CONSENSUS) mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) führte Enalapril - zusätzlich zur konventionellen Therapie verabreicht - zu einer signifikanten Senkung der Mortalität und zur Besserung der Symptomatik.

In einer plazebokontrollierten, doppelblinden Multizenterstudie (SOLVD) wurde die Wirkung von Enalapril auf die linksventrikuläre Dysfunktion bei 6797 Patienten untersucht.
2569 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade (vorwiegend mit leichter bis mäßiger Insuffizienz; NYHA II und III) wurden in die Therapiestudie randomisiert und 4228 Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (NYHA I und II) in die Präventionsstudie. In der Therapiestudie bewirkte Enalapril - zusätzlich zur konventionellen Therapie - eine signifikante Verminderung der Gesamtmortalität und der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Enalapril führte in der Präventionsstudie zu einem signifikant vermindertem Auftreten von symptomatischer Herzinsuffizienz und zu einer geringeren Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz. Enalapril verminderte in beiden Studien die Häufigkeit von Myokardinfarkten und von Hospitalisierungen aufgrund instabiler Angina pectoris bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion.

In diesen Studien wurde die kardioprotektive Wirkung von Mepril anhand folgender Kriterien gezeigt: positive Wirkungen auf die Überlebensrate und verzögerte Progression der Herzinsuffizienz bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz; verzögerte Entwicklung symptomatischer Herzinsuffizienz und Prävention von ischämischen kardialen Ereignissen bei asymptomatischen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, insbesondere eine Verminderung der Infarkthäufigkeit und verminderte Hospitalisierungsrate aufgrund instabiler Angina pectoris.

Enalapril kann alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere Diuretika, eingesetzt werden.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Resorption
Enalaprilmaleat wird nach Einnahme rasch resorbiert: Die maximale Enalaprilkonzentration im Serum tritt innerhalb einer Stunde auf. Anhand der Wiederfindung im Urin ist das Ausmaß der Resorption von Enalapril nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat ca. 60 %. Nach Resorption wird Enalapril rasch und weitgehend vollständig zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalaprilatkonzentrationen im Serum treten 3 - 4 h nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat auf. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden werden Enalaprilat (ca. 40 % einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril. Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine signifikanten Metabolismus von Enalapril. Der Serumkonzentrationsverlauf von Enalaprilat weist eine scheinbar mit der Bindung an ACE in Zusammenhang stehende lange terminale Phase auf. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde der Steady-State der Serumenalaprilatkonzentration am vierten Tag nach Verabreichung von Enalaprilmaleat erreicht. Die Resorption von oral zugeführtem Enalaprilmaleat wird von der Gegenwart von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflußt. Das Ausmaß der Resorption und der Hydrolyse von Enalapril ist bei den verschiedenen Dosierungen innerhalb der empfohlenen therapeutischen Dosis ähnlich.

Verteilung
Untersuchungen am Hund weisen darauf hin, daß Enalapril die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, nur geringfügig und von Enalaprilat nicht überwunden wird. Enalapril passiert die Plazentaschranke.

Metabolismus
Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine signifikante Metabolisierung von Enalapril.

Elimination
Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden werden Enalaprilat (ca. 40 % einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril. Die effektive Serumkumulationshalbwertszeit für Enalaprilat bei wiederholter oraler Gabe von Enalaprilmaleat beträgt 11 h.
Enalaprilat läßt sich durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernen.

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
Ace-Hemmer haben unerwünschte Wirkungen wenn sie während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft eingenommen werden. Andere auf den üblichen Studien basierenden präklinische Daten zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Sicherheitspharmakologie und Überprüfung von Kinetik und Metabolismus zeigten keine weiteren besonderen Risiken für den Menschen.

6.) Pharmazeutische Angaben:
6.1) Hilfsstoffe:
Lactose, Maisstärke, Talcum, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Eisenoxid E172 (gelb, rot).

6.2.) Inkompatibilitäten:
Keine

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
36 Monate

6.4.) Besondere Lagerungshinweise:
Nicht über 25°C lagern. Lichtschutz erforderlich.

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
Blisterpackung mit 28 Tabletten

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
Keine

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmens:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., 1010 Wien

8.) Zulassungsnummer:
1-22214

9.) Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung:
13.11.1997

10.) Stand der Information: 04/2002

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und Apothekenpflicht.

12.) Eingeschränkter Verbraucherkreis:
Keiner

13.) Verfügbare Packungsgrößen:
28 Tabletten