1.) Bezeichnung des Arzneimittels:
Aristocor® - Ampullen

2.) Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):
1 Ampulle enthält 50 mg Flecainidacetat in 5 ml wässriger Lösung. Der pH liegt zwischen 5 und 7. Die Lösung ist hypoton.

3.) Darreichungsform: Lösung zur i.v. Applikation

4.) Klinische Angaben:
4.1.) Anwendungsgebiete:
- symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Arrhythmien (ohne eingeschränkte linksventrikuläre Funktion): paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien wie AV-Reentry-Tachykardien oder Tachykardien bei WPW-Syndrom, paroxysmales Vorhofflimmern.
- schwerwiegende symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, wie z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardien, welche nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind.

Hinweis:
Für die Dauerbehandlung von Herzrhythmusstörungen mit Antiarrhythmika einschließlich Aristocor ist ein lebensverlängernder Effekt bislang nicht erwiesen.

4.2) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
Flecainid darf nur langsam intravenös injiziert werden. Die Injektionszeit muß mindestens 5 Minuten betragen, um hypotone Kreislaufreaktionen zu vermeiden. Die paravenöse Verträglichkeit wurde noch nicht geprüft. Bei versehentlich paravenöser Injektion sind daher lokale Unverträglichkeitsreaktionen möglich.
Patienten ohne Dosierungseinschränkung:
Die akute intravenöse Arrhythmie-Behandlung kann durch eine langsame Injektion (über mindestens 5 Minuten) von 1 mg Flecainid/kg KG (entspricht bei einem Patienten um 70 kg 7 ml Flecainid Injektionslösung oder 70 mg) unter laufender EKG-Kontrolle (Monitoring) und Blutdruckkontrolle eingeleitet werden.
Falls erforderlich, kann 15 bis 20 Minuten später eine weitere Injektion von 0,5 mg Flecainid/kg KG (entspricht bei einem Patienten um 70 kg 3,5 ml Flecainid Injektionslösung oder 35 mg) erfolgen und ggf. nach weiteren 15 - 20 Minuten wiederholt werden.
Für die intravenöse mehrtägige Flecainid-Behandlung (z.B. über Perfusor oder Infusion, die ebenfalls langsam unter laufender EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen soll) sollte eine durchschnittliche Tages-Dosierung von 200 - 400 mg Flecainid (4 bzw. 8 Ampullen entsprechen 20 - 40 ml Injektionslösung) nicht überschritten werden. Dies gilt auch für den ersten Behandlungstag unter Berücksichtigung der Anfangsinjektion. Sollte eine längerfristige Flecainid-Injektionsbehandlung erforderlich sein, dürfen langsame Flecainid-Injektionen (über mindestens 5 Minuten) von 1 - 2 mg Flecainid/kg KG im Abstand von 8 - 12 Stunden (entspricht bei einem Patienten um 70 kg einer Tages-Gesamtdosis von 140 mg bis maximal 420 mg bzw. 14 bis 42 ml Flecainid Injektionslösung) durchgeführt werden.

Patienten mit Dosierungseinschränkungen:
Die akute intravenöse Arrhythmiebehandlung kann durch eine langsame Injektion (über mind. 5 Minuten) von einer Ampulle Aristocor (= 50 mg Flecainid) unter laufender EKG-Kontrolle (Monitoring) und Blutdruckkontrolle eingeleitet werden.
Bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz (Herzinsuffizienz NYHA III - IV bzw. LVEF kleiner 35 %), bei älteren Patienten, Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner 50 ml/min/1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer 1,5 mg/dl), Einschränkung der Leberfunktion (klinisch manifest) sollte aufgrund der veränderten Verstoffwechselung bzw. Ausscheidung insbesondere bei mehrtägiger intravenöser Dauertherapie die Flecainid-Tages-Gesamtdosierung im Regelfalle nicht mehr als 200 - 300 mg Flecainid/Tag betragen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flecainid und Amiodaron oder Cimetidin sollte die Flecainid-Dosierung nicht mehr als 200 mg/Tag betragen. Werden Patienten mit Herzschrittmachern gleichzeitig mit Flecainid behandelt, sollte wegen einer möglichen Veränderung der Reizbildung in diesen Fällen (Erhöhung der endokardialen Reizschwelle) Flecainid in der Regel mit nicht mehr als 200 mg/Tag angewendet werden.

Umstellung auf orale Therapie:
Wegen der nahezu vollständigen oralen Bioverfügbarkeit von Flecainid ist eine Umstellung von der intravenösen auf die orale Flecainid-Anwendung ohne neue Dosisanpassung möglich. Im Regelfalle sollte zwischen der beendeten intravenösen Verabreichung und der ersten Tabletteneinnahme ein 8 - 12stündiger Abstand liegen.

4.3.) Gegenanzeigen:
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Flecainid.
- Zustand nach Myocardinfarkt, stark eingeschränkte Herzleistung (Herzinsuffizienz NYHA III-IV bzw. LVEF<35%) - außer bei Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären Arrhythmien (s. 4.4.).
- Manifeste Herzinsuffizienz (ohne gleichzeitige inotrope Maßnahmen).
- Kardiogener, nicht arrhythmiebedingter Schock.
- Schwere Bradykardie.
- Höhergradige sinuatriale, atrio- und intraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen,
Sinusknotensyndrom oder Bradykardie-Tachykardie-Syndrom (falls kein Schrittmacher implantiert ist).
- Manifeste Störungen des Elektrolythaushaltes (insbes. Kalium).
- Ausgeprägte Hypotonie.
- Asymptomatische, ventrikuläre Arrythmien oder symptomatische, nicht schwere
ventrikuläre Arrythmien, die aber nicht lebensbedrohend sind.
- Kinder, da noch zu wenig Erfahrungen vorliegen.
- Gleichzeitige Anwendung von Flecainid und Antiarrhythmika der Klasse Ia bzw.
Ca-Antagonisten ist zu vermeiden.
Besondere Vorsicht ist geboten bei:
- eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin über 1,5 mg/dl bzw. Clearance unter 50 ml/min);
- Patienten, die zu den langsamen Metabolisierern gehören und gleichzeitig eine
eingeschränkte Nierenfunktion haben;
- eingeschränkter Leberfunktion;
- Patienten mit Herzschrittmacher;
- gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron bzw. Cimetidin.

4.4.) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Die Einstellung auf Aristocor soll bei allen Patienten unter sorgfältiger intensivmedizinischer bzw. stationärer Überwachung unter wiederholten Langzeit-EKG-Kontrollen (PQ-Zeit, QRS-Intervall) erfolgen, wobei sich zu Therapiebeginn und bei Dosiserhöhungen Kontrollen im Abstand von 2 - 4 Tagen empfehlen. Auch während der Langzeittherapie soll die Dosierung mittels EKG, z.B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG, überprüft werden.
Zu Therapiebeginn und bei jeder Dosiserhöhung sollten Flecainid-Plasmaspiegelbestimmungen (z.B. mittels TDx-System Abbott) als ergänzende Maßnahme zur Therapieüberwachung zusätzlich zu EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Therapeutische Plasmakonzentrationen liegen zwischen 200 und 1000 ng/ml (Nüchternwerte, d.h. wenn das Blut unmittelbar vor der i.v. Applikation abgenommen wird), wünschenswert sind Nüchternwerte zwischen 400 und 800 ng/ml im Steady-State.
Eine besonders sorgfältige EKG-Überwachung (PQ-Zeit, QRS-Intervall) und Plasmaspiegelbestimmungen von Flecainid (mittels TDx-System Abbott) zu Therapiebeginn, bei Dosiserhöhungen alle 2 - 4 Tage sowie wiederholt in der 2. oder 3. Therapiewoche und mehrmals bei Langzeittherapie wird insbesondere zur Dosisüberprüfung dringend empfohlen bei anamnestischer oder bestehender Herzinsuffizienz, eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, langsamen Metabolisierern mit gleichzeitiger eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten mit implantiertem Herzschrittmacher sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Cimetidin. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren, wenn der Nüchtern-Plasmaspiegelwert am Morgen des dritten Behandlungstages mehr als 400 ng/ml beträgt.

Bei Patienten nach einem Myocardinfarkt mit asymptomatischen, ventrikulären Extrasystolen und nicht-anhaltenden ventrikulären Tachykardien kam es in der Flecainidgruppe bei 5,1% der Patienten, in der Placebogruppe bei 2,3% der Patienten zu Todesfällen und nichtletalem Herzstillstand (CAST-Studie).
Flecainid zeigt eine dosisabhängige proarrhythmogene Wirkung bei Patienten mit anhaltenden ventrikulären Tachykardien und häufig gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz, herabgesetzter Auswurfleistung und Myocardinfarkt bzw. Herzstillstand in der Anamnese. Bei einigen Patienten traten therapieresistente ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern auf.
Geringfügige Verlängerungen der PQ-Zeit (um bis zu 0,02 s) und des QRS-Intervalles (um bis zu 25 % bzw. 0,02 s) sind unbedenklich. Tritt unter Aristocor eine Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG um mehr als 25 % auf, so ist die Dosis zu reduzieren bzw. eine Behandlungspause einzuschalten.
Bei stark eingeschränkter Herzleistung (Herzinsuffizienz NYHA III-IV bzw. LVEF<35%) muß mit dem Neuauftreten oder der Verschlechterung einer Herzinsuffizienz gerechnet werden. Daher darf eine Therapie lebensbedrohender ventrikulärer Arrhythmien nur dann erfolgen, wenn eine zusätzliche medikamentöse Kompensation durchgeführt worden ist. Eine Anpassung der medikamentösen Kompensationstherapie oder Dosisreduktion bzw. Absetzen von Flecainid ist erforderlich.
Elektrolytstörungen (insbes. Hypokaliämien) sind auszugleichen.
Während der ersten 4 - 6 Wochen nach einer Schrittmacher-Implantation sollte Flecainid möglichst gar nicht oder nur gegeben werden, wenn Einrichtungen für etwaige Stützungsmaßnahmen (d.h. intensivmedizinische Bedingungen) zur Verfügung stehen (gilt auch für programmierbare Schrittmacher). Bei Patienten mit einem Schrittmacher sollte die Reizschwelle vor der Therapie mit Flecainid, eine Woche nach Therapiebeginn und danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.
Das Auftreten proarrhythmogener Effekte kann bei älteren Patienten, bei welchen zugrunde- liegende Herzfunktionsstörungen eher wahrscheinlich sind, erhöht sein.
Vor und während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der anderen Laborwerte (v.a. Nieren- bzw. Leberfunktion und Serum-Kalium) erforderlich. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang nachgewiesen werden konnte, sollte bei Auftreten von Ikterus bzw. Leberfunktionsstörungen oder Blutbildveränderungen Flecainid abgesetzt werden.

4.5.) Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Aristocor und
- Digoxin kann der Glykosid-Spiegel um etwa 15 - 25 % ansteigen;
- Propranolol können die Plasmaspiegel von Flecainid bzw. Propranolol um bis zu 30 % erhöht sein; eine additive negativ inotrope und eine blutdrucksenkende Wirkung können auftreten, die eine Dosisanpassung erforderlich machen;
- Cimetidin kann der Flecainid-Plasmaspiegel (insbesondere bei Niereninsuffizienz) auf das Doppelte ansteigen, was eine entsprechende Dosisreduktion von Aristocor
erforderlich macht;
- Amiodaron kann sich der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte erhöhen, was bei der Aristocor-Dosierung zu berücksichtigen ist;
- Sotalol kann die antiarrhythmische Wirkung von Flecainid verstärkt werden;
- vereinzelter Kombination mit Lidocain i.v. sind bisher keine Wechselwirkungen
beobachtet worden. Der Nutzen dieser Kombination konnte bisher nicht bewiesen
werden;
- Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital kann sich durch Enzyminduktion die
Abbaurate von Flecainid um bis zu 30 % erhöhen.

4.6.) Schwangerschaft und Stillzeit:
Nach der Applikation von Flecainid in Dosen, die 4fach höher waren als bei Menschen verwendete (jedoch nicht nach 3fach höheren Dosen), traten bei New-Zealand-White-Kaninchen, nicht jedoch bei Dutch-Belted-Kaninchen teratogene und embryotoxische Effekte auf. Bei Ratten und Mäusen wurden bei Dosen bis zu 50 bzw. 80 mg/kg KG/Tag keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei der hohen Dosis wurde jedoch bei Ratten eine verzögerte sternale und vertebrale Ossifikation festgestellt.
Da keine ausreichenden und gut kontrollierten Untersuchungen an schwangeren Frauen vorliegen, sollte Aristocor in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
Während der Stillzeit soll abgestillt werden, da Flecainid in geringer Menge in die Muttermilch übergeht.

4.7.) Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Bei Auftreten von Sehstörungen oder Müdigkeit unter Flecainid-Anwendung kann gegebenenfalls das Reaktionsvermögen soweit verändert werden, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8.) Nebenwirkungen:
Herz-Kreislaufsystem:
Eine latente Herzinsuffizienz (z.B. NYHA1) kann sich unter Flecainid klinisch manifestieren.
Häufig Verbreiterung des QRS-Komplexes und Schenkelblock.
Selten Hypotonie, Hypertonie, Synkope, kardiogener Schock, Kreislaufversagen bzw. Kollaps, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Bradykardie, Tachykardie, Torsade de pointes, AV-Block, Adam-Stokes-Syndrom, Herzstillstand, verschiedene andere Arrythmiearten, Extrasystolen, Sinusknotendysfunktion, SA-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern bzw. -flattern, Verlängerung der PQ-Zeit und des QT-Intervalles.
Haut:
Selten Alopezie, Exantheme, Juckreiz, Phlebitis und Thrombophlebitis.
Vereinzelt Lichtempfindlichkeitsreaktion, Flush und Ödeme.
Ein Fall von psoriasisartigen Hautveränderungen wurde beobachtet.
ZNS:
Selten Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Tremor, Krämpfe, Muskelzucken, Paresen, Ataxie, Aphasie, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Depression, Ängstlichkeit, Halluzinationen, Nervosität, Amnesie, Depersonalisation.
Ein Fall von depressiver Psychose wurde beobachtet.
Auge:
Selten Sehstörungen, Diplopie bzw. Chromatopsie, Konjunktivitis, Photophobie, Nystagmus.
Gastrointestinaltrakt:
Selten Magen-Darm-Störungen wie z.B. Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit etc.
Leber:
Selten Hepatitis, Ikterus, Anstieg der Leberenzyme (z.B. SGOT, SGPT, etc.) und des Bilirubins.
Respirationstrakt:
Selten Dyspnoe, Lungenödem.
Vereinzelt interstitielle Pneumonie.
Blutbild:
Selten Leukopenie, Anämie.
Vereinzelt Agranulozytose, Thrombozytopenie evtl. mit Purpura.
Allgemeine Nebenwirkungen:
Selten Tinnitus, Geschmackstörungen, Hyperglykämie (Zusammenhang mit Flecainid ist nicht auszuschließen), Gynäkomastie, Fieber, Krankheitsgefühl, Asthenie, Myalgien, Arthralgien, Schwellung von Lippen und Zunge, Polyurie, herabgesetzte Libido, Impotenz, vermehrtes Schwitzen.

4.9.) Überdosierung:
Bei akuter Überdosierung von Flecainid können insbes. Bradykardie, Überleitungsstörung, Asystolie, Kammerflimmern, Hypotonie und kardiogener Schock auftreten.
An allgemeinen Notfallmaßnahmen sind Magenspülung, Instillation von Aktivkohle, forcierte Diurese und intravenöse Zufuhr hochmolarer Natriumlösungen angezeigt; eine Hämodialyse stellt kein wirksames Mittel zur Elimination von Flecainid dar. Symptomatische intensivmedizinische Maßnahmen sind durchzuführen.
Die Stützung der Vitalfunktionen kann pharmakologisch durch adrenerge Agonisten (Adrenalin, Dopamin, Dobutamin) bzw. Atropin und Orciprenalin sowie apparativ durch künstliche Schrittmacher, Beatmung und intraaortale Ballonpumpe erfolgen. Im Hinblick auf die lange Halbwertszeit von Flecainid sind die Maßnahmen über längere Zeit durchzuführen.

5.) Pharmakologische Eigenschaften:
5.1.) Pharmakodynamische Eigenschaften:
Flecainid ist der Klasse Ic der Antiarrhythmika zuzuordnen. Es verlängert die Reizleitung insbesondere intraventrikulär im His-Purkinje-System und in einem geringeren Ausmaß in den Vorhöfen und im AV-Knoten. Intraventrikulär wird auch die effektive Refraktärzeit verlängert.
Aufgrund seiner elektrophysiologischen Eigenschaften unterdrückt Flecainid dosis- und konzentrationsabhängig sowohl Arrhythmien fokaler Genese, als auch Tachyarrhythmien infolge von kreisender Erregung. Flecainid besitzt eine negativ inotrope Wirkung.

5.2.) Pharmakokinetische Eigenschaften:
Steady-state-Verhältnisse werden im allgemeinen nach 4 Tagen erreicht; bei Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz kann sich dieser Zeitraum auf bis zu 2 - 3 Wochen erstrecken.
Die Plasmahalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffes beträgt im Mittel 20 Stunden (von 12 bis 27 Stunden).
Flecainid wird in der Leber metabolisiert. Dabei gibt es deutliche Unterschiede zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern, d.h. Flecainid wird bei den langsamen Metabolisierern langsamer inaktiviert. Auch bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Inaktivierung reduziert. Daher ist in beiden Fällen bei gleichzeitiger höhergradiger Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1,5 mg/dl bzw. Clearance < 50 ml/min) eine Kumulation zu erwarten und die Dosis zu reduzieren (s. 4.2.).
Die Ausscheidung erfolgt vor allem renal, bei alkalischem Harn (z.B. vegetarische Kost, renale, tubuläre Azidose etc.) wesentlich langsamer als bei Urin-pH-Werten im sauren Bereich. Mit zunehmender Niereninsuffizienz nimmt die Ausscheidung von Flecainid ab und die Halbwertszeit zu (Kumulation). Daher ist die Dosis zu reduzieren (s. 4.2.).

5.3.) Präklinische Daten zur Sicherheit:
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe verursachte Flecainidacetat ab 5 mg/kg/die beim Hund EKG-Veränderungen (Verlängerung des PQ-Intervalls, starke Zunahme des QRS-Komplexes, des QT-Intervalls, Zunahme der Amplitude der T-Welle, Veränderung der Schlagfrequenz, Verringerung der Kontraktionskraft, Überleitungsstörungen). Flecainidacetat rief Erhöhungen von GPT im Blut (bei der Ratte ab 80 mg/kg/die, beim Hund ab 5 mg/kg/die) und Veränderungen des Gewichts von Herz und Leber hervor, ohne daß histologische Veränderungen in Herz und Leber beobachtet werden konnten.Untersuchungen mit Flecainid ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential und eine mutagene Wirkung.

6.) Pharmazeutische Angaben:
6.1.) Hilfsstoffe:
Natriumacetat, Eisessig, Aqua ad inj.

6.2.) Inkompatibilitäten:
Zur Verdünnung des Ampulleninhalts ist nur chloridfreie Glukoselösung (5 %ig) zu verwenden, da Flecainid mit Chloridionen Niederschläge bilden kann.

6.3.) Dauer der Haltbarkeit:
60 Monate

6.4) Besondere Lagerungshinweise:
keine

6.5.) Art und Inhalt des Behältnisses:
5 Ampullen zu je 5 ml

6.6.) Hinweise für die Handhabung:
keine Angaben

7.) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:
Zulassungsinhaber und Hersteller:
F.Joh.Kwizda Ges.m.b.H., Wien, in Lizenz von 3M Pharmaceuticals, USA.

8.) Zulassungsnummer: 1-20061

9.) Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 27.7.1993

10.) Stand der Information: 11/97

11.) Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rp, apothekenpflichtig