1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin "Interpharm" 250 mg - Filmtabletten
Clarithromycin "Interpharm" 500 mg - Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 250 mg bzw. 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

Clarithromycin "Interpharm" 250 mg - Filmtabletten
Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "C1" auf einer Seite

Clarithromycin "Interpharm" 500 mg - Filmtabletten
Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchrille und fortlaufenden Einkerbungen an den Seiten. Auf der linken Seite der Bruchrille findet sich die Prägung "C" auf der rechten Seite der Bruchrille die Prägung "2".

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete
Clarithromycin ist indiziert zur Behandlung der nachfolgend genannten akuten und chronischen bakteriellen Infektionen, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicillin verursacht werden oder in Fällen, in denen Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist.
- Infektionen der oberen Atemwege, wie Pharyngitis, Sinusitis.
- Infektionen der unteren Atemwege, wie eine akute Verschlechterung einer chronischen Bronchitis und ambulant erworbene bakterielle Lungenentzündung.
- leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und der Weichteile.

In geeigneter Kombination mit antibakteriellen Behandlungsschemata und einem geeigneten geschwürheilenden Wirkstoff zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Geschwüren im Zusammenhang mit H. pylori. Siehe Abschnitt 4.2.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirkender Medikamente sollten beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.

Erwachsene und Jugendliche:
- Standarddosierung: Die übliche Dosierung beträgt zweimal täglich 250 mg.
- Hochdosierte Behandlung (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder:
Clarithromycin "Interpharm" - Filmtabletten sind nicht geeignet für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Beispiel: Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Ulcus duodeni (Erwachsene):
Clarithromycin wird im Rahmen der First-Line-Tripletherapie in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg verabreicht. Die allgemeinen Empfehlungen zur Eradikation von H. pylori sind zu beachten.

Ältere Patienten:
Wie bei Erwachsenen.

Nierenfunktionsstörung:
Eine Dosierungsanpassung ist in der Regel nur bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion erforderlich (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Ist eine Anpassung notwendig, so sollte die tägliche Standarddosis um die Hälfte verringert werden, z.B. 250 mg einmal täglich bzw. bei schweren Infektionen 250 mg zweimal täglich. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht länger als 14 Tage fortgeführt werden.

Art der Anwendung:
Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Behandlungsdauer:
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den Bakterien, welche die Infektion verursachen, sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Behandlungsdauer ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.
- Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.
- Nach Rückbildung der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage lang fortgeführt werden.
- Bei Infektionen mit Streptococcus pyogenes sollte die Behandlungsdauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen
- Clarithromycin darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, andere Makrolide oder sonstige Bestandteile der Tabletten nicht angewendet werden.
- Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Ergot-Derivaten verabreicht werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Erhöhte Konzentrationen von Cisaprid, Pimozid und Terfenadin wurden bei Patienten beobachtet, die einen dieser Wirkstoffe gleichzeitig mit Clarithromycin erhielten. Dies kann zu einer QT-Verlängerung und zu Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).
- Clarithromycin darf nicht an Patienten mit Hypokaliämie verabreicht werden (Verlängerung des QT-Intervalls).
- Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin oder Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit einem dieser Wirkstoffe sollte während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.
- Wie bei anderen Antibiotika sollte die Dosierung von Clarithromycin im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion entsprechend dem Schweregrad der Einschränkung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten ist die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung zu berücksichtigen.
- Bei einer Clarithromycin-Therapie gegen H. pylori kann eine Selektion in Bezug auf wirkstoffresistente Organismen stattfinden.
- Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide, Clindamycin und Lincomycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Bei diesen Patienten ist Clarithromycin deshalb mit Vorsicht zu verordnen.
- Bei der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika wurde eine pseudomembranöse Kolitis beobachtet. Bei Patienten, die während oder nach der Therapie mit Clarithromycin an schwerem Durchfall leiden, ist diese Diagnose deshalb unbedingt in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Clarithromycin sollte abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert.
- Bei längerfristiger oder wiederholter Anwendung von Clarithromycin kann es zu Superinfektionen mit nicht-sensitiven Organismen kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte die Clarithromycin-Therapie abgesetzt werden.
- Auf Grund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls ist bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, anamnestisch bekannter ventrikulärer Arrhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie
(< 50 Schläge/min) sowie bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung Vorsicht geboten. Clarithromycin sollte bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
- Ist die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden, indiziert, ist Vorsicht geboten, da hier die Möglichkeit subtherapeutischer Clarithromycin-Spiegel besteht (siehe Abschnitt 4.5).
- Clarithromycin ist ein CYP3A4-Hemmer; die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Großteil über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte nur bei eindeutiger Indikation erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
- Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt (siehe Abschnitt 4.5).
- Ebenso wie andere Makrolide kann auch Clarithromycin zu einer Verschlimmerung oder Verschärfung von Myasthenia gravis führen, weshalb es bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden sollte.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von Clarithromycin "Interpharm" - Filmtabletten auf andere Arzneimittel
Clarithromycin hemmt das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung bei verschiedenen CYP3A4-Substraten lässt sich schwer vorhersagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Substrate für CYP3A4 darstellen, außer wenn sich die Plasmaspiegel, die therapeutische Wirkung oder unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem CYP3A4-Substrat engmaschig überwachen lassen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin kann es erforderlich sein, die Dosis von Arzneimitteln, die als Substrate für CYP3A4 dienen, zu verringern. Alternativ dazu kann die Behandlung mit diesen Produkten während der Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden.

Arzneimittel, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen
Clarithromycin hemmt erfahrungsgemäß den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin, wobei bei Terfenadin eine Erhöhung der Plasmaspiegel um das 2- bis 3-fache beobachtet wurde. Dies ging einher mit einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen wie z.B. ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de Pointes. Ähnliche Symptome zeigten sich bei Patienten, die mit der Kombination Pimozid und Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu Torsade de Pointes kam es bei Patienten, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid behandelt wurden. Diese Kombinationen sind deshalb zu vermeiden; andernfalls sollten die Plasmaspiegel von Chinidin bzw. Disopyramid engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Mit besonderer Vorsicht sollte Clarithromycin bei Patienten angewendet werden, die noch andere Arzneimittel mit potenziell QT-verlängernder Wirkung einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktasehemmer
Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden, Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen beobachtet. Eine ähnliche Wechselwirkung kann Clarithromycin mit Atorvastatin und in geringerem Ausmaß mit Cerivastatin verursachen. Clarithromycin sollte nicht gleichzeitig mit Simvastatin und Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit diesen Wirkstoffen sollte während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits mit Cerivastatin behandelt werden, angezeigt, so sollten diese auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Ergot-Vasokonstriktoren (z.B. Dihydroergotamine, Ergotamine)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ergotalkaloiden mit Makroliden wurden Fälle von Ergotismus auf Grund erhöhter Plasmaspiegel der Ergotalkaloide beobachtet. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (zweimal täglich 250 mg) zeigte die AUC von Midazolam bei intravenöser Verabreichung einen Anstieg um das 2,7-fache und bei oraler Anwendung um das 7-fache. Eine gleichzeitige Anwendung von oral verabreichtem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenös verabreichtem Midazolam und Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine gelten, insbesondere für Triazolam, aber auch für Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) ist eine Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus
Bei gleichzeitiger Anwendung von oral verabreichtem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus stiegen die Cmin-Spiegel von Ciclosporin und Tacrolimus jeweils um mehr als das 2-fache an. Ähnliche Wirkungen sind auch bei Sirolimus zu erwarten. Zu Beginn einer Clarithromycin-Therapie bei Patienten, die bereits mit einem dieser immunsupprimierenden Wirkstoffe behandelt werden, sind die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus sorgfältig zu überwachen und ihre Dosierung gegebenenfalls zu verringern. Wird Clarithromycin bei diesen Patienten abgesetzt, so ist ebenfalls eine Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine entsprechende Dosisanpassung zu ermöglichen.

Digoxin
Die Konzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin erhöht sein. Zu Beginn oder Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Clarithromycin ist eine Überwachung der Digoxin-Plasmaspiegel in Erwägung zu ziehen, da gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Theophyllin
Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, kommt es in Verbindung mit der Anwendung von Clarithromycin zu einem Anstieg der Theophyllin-Serumspiegel sowie der potenziellen Theophyllin-Toxizität.

Zidovudin
Eine gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin kann bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten zu einer Abnahme der Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Dies lässt sich weitgehend vermeiden, indem Clarithromycin und Zidovudin jeweils um 1-2 Stunden versetzt verabreicht werden. Bei Kindern wurde eine solche Reaktion nicht berichtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin-Tabletten
Clarithromycin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Folglich können starke Hemmer dieses Enzyms die Verstoffwechselung von Clarithromycin behindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht sein können, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ritonavir (2 x täglich 200 mg) hemmt nachweislich die Verstoffwechselung von Clarithromycin (2 x täglich 500 mg) und bewirkt bei gleichzeitiger Verabreichung einen Anstieg von Cmax, Cmin und AUC von Clarithromycin jeweils um 31, 182 und 77%. Die Bildung des aktiven 14-OH-Hydroxy-Metaboliten war fast vollständig gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, die tägliche Dosis von Clarithromycin sollte jedoch 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden, bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min um 75%.

Induktoren von CYP3A4 (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Verstoffwechselung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Bei einer eindeutigen Indikation für Clarithromycin kann es gegebenenfalls erforderlich sein, die Clarithromycin-Dosis zu erhöhen und die Sicherheit und Wirksamkeit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Induktors zu überwachen, da diese auf Grund der Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die jeweilige Produktinformation zu dem verabreichten CYP3A4-Induktor).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg bzw. zu einer Abnahme der Serumspiegel und in der Folge zu einem erhöhten Uveitis-Risiko.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und dem CYP3A4-Induktor Efavirenz zeigte sich eine Abnahme der AUC für Clarithromycin um 39% und eine Zunahme der AUC für den aktiven 14-OH-Hydroxy-Metaboliten um 34%.

Wechselwirkungen in Behandlungsschemata zur Eradikation von H. pylori
Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht sein können, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei den empfohlenen Dosierungen besteht keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und Lansoprazol. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit relevanten Antibiotika, die in der Therapie zur Eradikation von H. pylori eingesetzt werden.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Aus den Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimesters von mehr als 200 Schwangerschaften ergeben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Wirkungen oder unerwünschte Wirkungen auf die Gesundheit von Neugeborenen. Daten, die von einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen mit einer Exposition während des ersten Trimesters erhoben wurden, deuten auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Fehlgeburten hin. Bisher liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor.

Daten aus Tierversuchen zeigen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte bei Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Bewertung angewendet werden.

Stillzeit
Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Daher können beim gestillten Säugling Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Der therapeutische Nutzen für die Mutter ist gegen das potenzielle Risiko für den Säugling abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Erkenntnisse über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei diesen Tätigkeiten ist ein mögliches Auftreten von unerwünschten Reaktionen wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrung und Orientierungslosigkeit zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen
Die bei Erwachsenen, die mit Clarithromycin-Tabletten behandelt wurden, am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Durchfall (3%), Übelkeit (3%), Störungen des Geschmacksempfindens (3%), Dyspepsie (2%), Schmerzen/Beschwerden im Unterleib (2%) sowie Kopfschmerzen (2%).

In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen wie folgt definiert:
Sehr häufig (=1/10), häufig (=1/100 - <1/10), gelegentlich (=1/1 000 - <1/100), selten (=1/10 000 - <1/1 000), sehr selten (<1/10 000).

Infektionen und Parasitenbefall
Häufig: Monilia (oral)
Wie bei anderen Antibiotika kann eine längerfristige Anwendung zu einem übermäßigen Wachstum nicht-sensitiver Organismen führen.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: verminderte Leukozytenspiegel
Sehr selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen von Urtikaria und milden Hautausschlägen bis hin zur Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychosen, Orientierungslosigkeit, Depersonalisation, schlechte Träume und Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns
Sehr selten: Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Konvulsionen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus
Sehr selten: reversibler Gehörverlust

Herzerkrankungen
Sehr selten: QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de Pointes

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge sowie Störungen des Geschmacksempfindens, z.B. metallischer oder bitterer Geschmack
Sehr selten: Pankreatitis. Eine pseudomembranöse Kolitis wurde in Verbindung mit Clarithromycin sehr selten beobachtet; diese kann von leichter bis lebensbedrohlicher Ausprägung sein

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Funktionsstörungen der Leber (in der Regel transitorisch und reversibel), Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus
Sehr selten: Leberinsuffizienz mit tödlichem Verlauf wurde insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen beobachtet sowie bei Patienten, die mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Sehr selten: interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz

Untersuchungen
Häufig: erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)
Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serumkreatininspiegel, veränderte Leberfunktionstests (erhöhte Transaminasespiegel)
Sehr selten: Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Verabreichung von Antidiabetika und Insulin

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation
Berichten zufolge sind bei oraler Einnahme größerer Mengen von Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Die Symptome einer Überdosierung stimmen weitgehend mit dem Profil der Nebenwirkungen überein. Bei einem manisch-depressiven Patienten zeigten sich nach oraler Einnahme von 8 g Clarithromycin Veränderungen des Geisteszustands, paranoide Verhaltensmuster, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot für Überdosierungen gibt es nicht. Die Serumspiegel von Clarithromycin lassen sich durch Hämo- oder Peritonealdialyse nicht senken.

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen sollten mit einer Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In sehr seltenen Fällen können schwere akute allergische Reaktionen auftreten, z.B. ein anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion ist die Therapie mit Clarithromycin zu unterbrechen; entsprechende Maßnahmen sollten umgehend eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide
ATC-Code: J01FA09

Wirkungsmechanismus
Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es an die 50s ribosomale Untereinheit sensitiver Bakterien bindet und die Proteinsynthese unterdrückt. Es ist hoch wirksam gegen eine breite Vielfalt aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen um das 2-fache niedriger als die MHK von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls eine antimikrobielle Wirkung. Die MHK dieses Metaboliten sind entweder gleich oder um das 2-fache höher als die MHK der Ausgangssubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae. In diesem Falle ist der 14-Hydroxy-Metabolit um das 2-fache aktiver als die Ausgangssubstanz.

Grenzwerte
Entsprechend dem NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Januar 2004 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

NCCLS: Staphylococcus spp.: S = 2 µg/ml, R = 8 µg/ml
Haemophilus spp.: S = 8 µg/ml, R = 32 µg/ml
Streptococcus pneumoniae: S = 0.25 µg/ml, R = 1 µg/ml
Streptococcus spp. außer S. pneumoniae: S = 0.25 µg/ml, R = 1 µg/ml
Helicobacter pylori: S = 0.25 µg/ml, R = 1 µg/ml

SRGA: sonstige relevante Mikroorganismen (z.B. Moraxella, Enterococci, Bordetella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella und Mycobacterium):
S £ 0.5 µg/ml, R = 8.0 µg/ml

Sensitivität
Die Prävalenz der Resistenz kann bei einzelnen Arten je nach geographischer Region und im Lauf der Zeit variieren; lokale Informationen zur jeweiligen Resistenz sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Diese Information dient lediglich zur Orientierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Sensitivität der Mikroorganismen gegenüber Clarithromycin. Sofern zutreffend, ist der europäische Bereich der erworbenen Resistenz bei den einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.

Spezies Resistenz-Häufigkeitsbereiche in der EU (sofern >10%) (Extremwerte)
Üblicherweise sensitive Arten

Grampositive Aerobier
Streptokokken, Gruppe C, F und G


Gramnegative Aerobier
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida

Anaerobier
Bacteroides spp.
Clostridium spp. außer C. difficile
Fusobacterium spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Sonstige
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae*
Mycoplasma pneumoniae*

Arten, bei denen eine erworbene Resistenz eventuell ein Problem darstellt

Grampositive Aerobier
Staphylococcus aureus, Methicillin-sensitiv (18,1%)
Streptokokken, Gruppe A, B (beta-hämolytisch) (21,4%)
Streptococcus pneumoniae+ (37,8%)

Gramnegative Aerobier
Haemophilus influenzae*
Helicobacter pylori* (14%)

Inhärent resistente Organismen

Grampositive Aerobier
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA)
+ Angaben zur Resistenz siehe unten

Sonstige Informationen
Die Sensitivität bzw. Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin lässt sich durch entsprechende Tests mit Erythromycin vorhersagen.

Die Mechanismen einer erworbenen Resistenz bei Makroliden sind wie folgt: Ausfluss der aktiven Substanz durch einen aktiven Pumpmechanismus, induzierbare oder konstitutive Bildung eines Methylase-Enzyms, welches das ribosomale Ziel modifiziert, Hydrolyse von Makroliden durch Esterasen, chromosomale Mutationen, die zu Veränderungen eines 50s ribosomalen Proteins führen. Dadurch kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clincamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sowie Penicillin-resistente Pneumokokken sind resistent gegen alle derzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika und Makrolide wie z.B. Clarithromycin. Die Mehrzahl der klinischen Erfahrungswerte aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien deutet darauf hin, dass sich mit Clarithromycin in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum wie z.B. Amoxicillin oder Metronidazol und z.B. Omeprazol (bei vorschriftsmäßiger Dosierung) über 7 Tage bei Patienten mit gastroduodenalen Ulcera eine H. pylori-Eradikationsrate von > 80% erzielen lässt. Erwartungsgemäß ergaben sich bei Patienten mit Metronidazol-resistenten H. pylori Baseline-Isolaten signifikant geringere Eradikationsraten. Aus diesem Grunde sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori auch lokale Informationen zur Prävalenz der Resistenz sowie lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit dauerhaften Infektionen bei der Wahl eines neuen Nachbehandlungsschemas die Möglichkeit der Entstehung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär sensitiven Stämmen) gegen einen antimikrobiellen Wirkstoff zu berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption
Clarithromycin wird rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert - überwiegend im Jejunum; es unterliegt jedoch einem extensiven First-Pass-Metabolismus nach oraler Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250-mg-Clarithromycin-Tablette beträgt ca. 50%. Durch Nahrungsaufnahme wird die Resorption geringfügig verzögert; die Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht beeinträchtigt. Deshalb können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Auf Grund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin relativ resistent gegen den Abbau durch Magensäure. Maximale Plasmaspiegel von 1-2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Einnahme von zweimal täglich 250 mg beobachtet. Nach Einnahme von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin lag der maximale Plasmaspiegel bei 2,8 µg/ml.

Nach Einnahme von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen nach Dosierung erreicht.

Verteilung
Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200-400 l. In manchen Geweben erreicht Clarithromycin Konzentrationen, die um ein Vielfaches über den Konzentrationen des zirkulierenden Wirkstoffs liegen. Erhöhte Konzentrationen wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über.

Clarithromycin ist bei therapeutischen Konzentrationen zu etwa 80% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination
Clarithromycin wird rasch und in großem Umfang in der Leber metabolisiert. Die Verstoffwechselung beruht hauptsächlich auf N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifischer Hydroxylierung an der Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin verläuft auf Grund der Sättigung des Leberstoffwechsels bei hoher Dosierung nicht linear. Die Eliminationshalbwertszeit verlängerte sich von 2 - 4 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf 5 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten beträgt 5-6 Stunden.

Nach oraler Einnahme von radioaktivem Clarithromycin war die Radioaktivität zu 70-80% im Stuhl nachweisbar. Ca. 20-30% des Clarithromycins sammeln sich als unveränderte aktive Substanz im Urin an. Dieser Anteil nimmt bei einer Erhöhung der Dosis zu. Bei einer Niereninsuffizienz erhöhen sich die Plasmaspiegel von Clarithromycin, sofern die Dosis nicht verringert wird.

Die Gesamt-Plasmaclearance wird auf ca. 700 ml/min geschätzt, mit einer renalen Clearance von etwa 170 ml/min.

Spezielle Populationen
Nierenfunktionsstörungen: Störungen der Nierenfunktion führen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In vierwöchigen Tierversuchen zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Clarithromycin und der Dosierung sowie der Behandlungsdauer. Bei allen Arten waren die ersten Anzeichen einer Toxizität an der Leber zu beobachten; hier zeigten sich bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen Läsionen. Der Grad der systemischen Exposition im Zusammenhang mit dieser Toxizität ist nicht genau bekannt; die toxische Dosierung (300 mg/kg/Tag) lag jedoch eindeutig höher als die für den Menschen empfohlene therapeutische Dosis. Kardiovaskuläre Missbildungen waren bei Ratten zu beobachten, die mit Dosierungen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Bei in-vitro- und in-vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine mutagenen Wirkungen. Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben, dass die Verabreichung von Clarithromycin bei einer Dosierung von 2x der klinischen Dosis beim Kaninchen (i.v.) bzw. 10x der klinischen Dosis beim Affen (p.o.) zu einer erhöhten Häufigkeit spontaner Fehlgeburten führte. Diese Dosierungen standen jeweils mit der maternalen Toxizität in Zusammenhang. Bei Mäusen traten bei 70x der klinischen Dosis Gaumenspalten mit verschiedener Häufigkeit (3-30%) auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile
Kern
Croscarmellose-Natrium
mikrokristalline Cellulose
wasserfreies, kolloidales Siliziumdioxid
Povidon (K30)
Stearinsäure
Magnesiumstearat
Talk

Überzug (Opadry 20 H 52875)
Hypromellose
Propylenglycol
Hydroxypropylcellulose
Talk
Titandioxid (E171)
Chinolingelb (E104)
Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminiumfolie-Blister
Packungsgrößen 250 mg : 1, 2, 7, 10, 12, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 32, 42, 50, 56, 60, 90, 100, 250, 500 Tabletten
Packungsgrößen 500 mg: 1, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 32, 42, 50, 60, 90, 100, 250, 500

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Interpharm ProduktionsgmbH
Dr. Karl Lueger-Ring 6
1010 Wien

8. Zulassungsnummer

250 mg: 1-25653
500 mg: 1-25654

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

21.12.2004

10. Stand der Information

12/2004

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Verfügbare Packungsgrößen in Österreich

250 mg: 14 und 20 Stück
500 mg: 7 und 14 Stück