1. Bezeichnung

Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg - Tabletten
Ramipril/HCT "Interpharm" 5 mg/25 mg - Tabletten

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg - Tabletten:
1 Tablette enthält als Wirkstoffe 2,5 mg Ramipril und 12,5mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril/HCT "Interpharm" 5 mg/25 mg - Tabletten:
1 Tablette enthält als Wirkstoffe 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe siehe 6.1

3. Darreichungsform

Tabletten.
Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg - Tabletten: Weiße, längliche Tabletten mit einer Bruchrille auf beiden Seiten und dem Prägedruck `R2,5` auf einer Seite.
Ramipril/HCT "Interpharm"5 mg/25 mg - Tabletten: Weiße, längliche Tabletten mit einer Bruchrille auf beiden Seiten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn die Monotherapie mit Ramipril alleine keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat und wenn der Blutdruck mit den beiden Einzelsubstanzen in der gleichen Dosierung ausreichend eingestellt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sollten morgens unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.
Die fixe Kombination mit Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden kann.
Die übliche Dosierung beträgt 1 Tablette Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg bzw. ½ Tablette Ramipril/HCT "Interpharm" 5 mg/25 mg täglich.
Falls der Blutdruck auf die Kombination in dieser Dosierung unzureichend anspricht, kann die Dosierung im Abstand von mindestens drei Wochen erhöht werden. Die maximale Dosis von 2 Tabletten Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg bzw. 1 Tablette Ramipril/HCT "Interpharm" 5 mg/25 mg pro Tag darf jedoch nicht überschritten werden.

Dosierung bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min) und älteren Patienten
Die Dosiseinstellung sollte bei diesen Patienten besonders sorgfältig vorgenommen werden. Die Erhaltungsdosis beträgt Ramipril 2,5 mg/HCT 12,5 mg pro Tag; die Maximaldosis beträgt Ramipril 5 mg/HCT 25 mg täglich.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen. Die maximale Tagesdosis beträgt 1 Tablette Ramipril/HCT "Interpharm" 2,5 mg/12,5 mg.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Bestandteile des Präparates sowie Thiazide und andere Sulfonamide
- angioneurotisches Ödem in der Anamnese (z.B. nach früherer ACE-Hemmer-Therapie oder aufgrund eines hereditären Defekts im Komplement-System)
- schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <2 mg/dl)
- Dialysepatienten (siehe Abschnitt 4.4: "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)
- hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei einer Einzelniere)
- Zustand nach Nierentransplantation
- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie
- Hypovolämie
- dekompensierte Herzinsuffizienz
- klinisch relevante Elektrolytstörungen (Hypokalämie, Hyponatriämie)
- primärer Hyperaldosteronismus
- schwere Leberfunktionsstörungen (Präkoma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung
- Kinder
- Low-density-Lipoprotein-Apheresen mit Dextransulfat zur Therapie einer schweren Hypercholesterinämie dürfen unter der Behandlung mit ACE-Hemmern nicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5: "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Ein Salz- und Flüssigkeitsverlust muss vor Therapiebeginn ausgeglichen werden.
Besonders zu Therapiebeginn und bei Dosiserhöhung sollte Ramipril/HCT "Interpharm" bei Patienten, bei denen eine Anwendung mit besonderer Vorsicht erfolgen sollte, nur unter Überwachung des Blutdrucks und der Laborparameter angewendet werden. Dies gilt vor allem auch bei nachfolgenden Patientengruppen, da bei diesen das Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls erhöht ist, der in der Folge bis zum akuten Nierenversagen führen bzw. einen Herzinfarkt oder zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann:

- schwerer Hypertonie
- gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz (vor allem höhergradiger)
- kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen
- eingeschränkter Nierenfunktion
- älteren Patienten (vor allem ab 65 Jahren)
- Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose
da es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann. Eine engmaschige Überwachung der genannten Patientengruppen über mindestens 8 Stunden nach der ersten Dosis ist daher erforderlich.
Die im Abschnitt Nebenwirkungen genannten Laborparameter sollten vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serum-Kreatinins, der Harnsäure, des Blutzuckers und des weißen Blutbildes in kurzen Abständen angezeigt.
Vor und während der Therapie muss die Nierenfunktion regelmäßig überprüft werden. Eine besonders sorgfältige Überwachung ist bei Patienten mit renalen Erkrankungen erforderlich.
Während einer Therapie mit Ramipril/HCT "Interpharm" - wie auch mit anderen ACE-Hemmern oder deren Kombinationen - darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-metalylsulfonat-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") erfolgen. Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5: "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln"). Bitte beachten Sie Hinweise der Membran-Hersteller.

Angioneurotisches Ödem
Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin oder subkutane Gabe von 0,3 bis 0,5 mg Epinephrin (ggf. Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle. Im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe. Ferner wird die Verabreichung von Antihistaminika und H2 -Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator angezeigt sein.
Besondere Vorsicht hinsichtlich des Auftretens eines angioneurotischen Ödems ist insbesondere geboten bei Patienten im Rahmen einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen (vor allem von Bienen und Wespen).

Besondere Vorsicht ist geboten bei
- schwerer Hypertonie
- mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min)
- älteren Patienten
- ischämische Herzerkrankungen
- zerebrovaskuläre Erkrankungen
- gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)
- Psoriasis
- gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die Abwehrreaktionen unterdrücken (z.B. Kortikosteroide, Zytostatika, Antimetabolite) ( siehe Wechselwirkungen)
- gleichzeitige Einnahme kaliumsparender Diuretika (siehe Wechselwirkungen)
- Gicht
- eingeschränkter Leberfunktion.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen mit Ramipril/HCT "Interpharm", ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid können auftreten bei gleichzeitiger Anwendung von:
- Kalium, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren), Heparin: verstärkte Zunahme der Serum-Kaliumkonzentration durch den Ramipril-Anteil. Kalium-sparende Diuretika sowie Kaliumsalze sollten nicht gleichzeitig mit Ramipril/HCT "Interpharm" verabreicht werden.
- Glukokortikoide, ACTH, Amphotericin B, andere kaliuretische Medikamente, Laxantienabusus:
Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid.
- Herzglykoside, Präparate, die eine Verlängerung der QT-Strecke bewirken (z.B. bestimmte Antiarrhythmika):
Bei bestehendem Kalium- und/oder Magnesiummangel wird die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber diesen Substanzen erhöht, wodurch Nebenwirkungen verstärkt werden. Bei Herzglykosiden wird auch deren Wirkung verstärkt.
- Lithium:
Erhöhung der Serum-Lithiumkonzentration, wodurch die kardio- und neurotoxische Wirkung von Lithium verstärkt wird.
Die gleichzeitige Einnahme mit Ramipril/HCT "Interpharm" sollte daher vermieden werden.
- Kochsalz:
Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Hypren plus.
- Methyldopa:
Hämolyse möglich
- Antihypertensiva (z.B. andere Diuretika, ß-Blocker), Substanzen mit blutdrucksenkendem Effekt (z.B. Nitrate, Vasodilatatoren, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva):
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril/HCT "Interpharm".
- Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin):
Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril/HCT "Interpharm". Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
- Anästhetika:
Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Hypren plus).
- Orale Antidiabetika, Insulin:
Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid bzw. Verstärkung durch den Ramipril- Anteil.
- Curareartige Muskelrelaxantien:
Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril/HCT "Interpharm" ).
- Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikoide und andere Substanzen, die Blutbildveränderungen hervorrufen können:
Abnahme der Leukozytenzahl im Blut Leukopenie (regelmäßige Kontrolle notwendig).
- Katecholamine (z.B. Epinephrin):
Wirkungsverminderung durch Hydrochlorothiazid.
- Anionenaustauscher (z.B. Colestyramin):
Verminderung der Resorption von Hydrochlorothiazid (Hypren plus sollte daher 1 Stunde vor bzw. 4 Stunden nach der Colestyramingabe eingenommen werden).
- Medikamente zur Behandlung der Gicht (z.B. Allopurinol):
Wirkungsverminderung durch Hydrochlorothiazid.
- Alkohol:
Verstärkung der Alkoholwirkung.
Bei Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-metalyl-sulfonat-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") während der Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" (oder anderen ACE-Hemmern bzw. deren Kombinationen) besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten.
Ähnliche Reaktionen wurden auch unter LDL-Apheresen mit Dextransulfat beschrieben. Dieses Verfahren darf daher während einer Therapie mit Ramipril/HCT "Interpharm" nicht angewandt werden.
Durch den Hydrochlorothiazid-Anteil kann es zu einer Hyperkalzämie kommen, wodurch Tests zur Überprüfung der Nebenschilddrüsenfunktion falsch positiv ausfallen können. Vor der Durchführung solcher Untersuchungen muss Ramipril/HCT "Interpharm" abgesetzt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Während der Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" muss eine Schwangerschaft vermieden werden, da Ramipril/HCT "Interpharm" während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden darf.
Ist während der Stillperiode eine Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei einer Therapie mit Ramipril/HCT "Interpharm", ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid beobachtet.

Herz-Kreislauf, Gefäße
Vor allem zu Therapiebeginn bzw. bei Dosiserhöhung kann es insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall, Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie zu einem übermäßigen Blutdruckabfall mit Symptomen wie Schwitzen, Schwindel, Schwächegefühl, Benommenheit, Leeregefühl im Kopf (unter Umständen mit Konzentrationsstörungen), Sehstörungen und Bewusstseinsverlust (Synkope) kommen.
Weiters wurde im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall über Tachykardie, Palpitationen, Brustschmerz und Herzrhythmusstörungen berichtet.
Durchblutungsstörungen infolge von Gefäßstenosen können sich unter der Behandlung mit Ramipril/HCT "Interpharm" verschlechtern. Insbesonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder hämodynamisch relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefäße kann es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einer myokardialen Ischämie (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt) oder zerebralen Ischämie (z.B. transitorisch-ischämischen Attacken, Apoplexie) kommen. Nach Wiedererreichen eines ausreichenden Blutdrucks und Flüssigkeitsbestandes kann die Therapie im Allgemeinen fortgesetzt werden.
Möglicherweise kann ein starker Flüssigkeitsverlust entstehen und in der Folge zu einer Hämokonzentration führen, wodurch insbesondere bei älteren Patienten ein erhöhtes Thromboserisiko besteht.
Urogenitaltrakt
Während der Therapie mit Ramipril/HCT "Interpharm" kann es selten zu Nierenfunktionsstörungen kommen, die in Einzelfällen zum akuten Nierenversagen führen können (siehe Abschnitt 4.4: "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").
Eine bestehende Proteinurie kann sich verschlechtern: bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kann sie jedoch auch abnehmen.
Unter Hydrochlorothiazid kann es in Einzelfällen zu einer interstitiellen Nephritis kommen.
Atemwege
Selten können trockener Reizhusten und Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis sowie vereinzelt Bronchospasmen bzw. Dyspnoe auftreten. Durch den Hydrochlorothiazid-Anteil kann es (vermutlich aufgrund einer allergischen Reaktion) in Einzelfällen zu Pneumonitis bzw. zu einem plötzlich auftretenden Lungenödem kommen.
Gastrointestinaltrakt
Selten können Glossitis, Gingivitis, Sialadenitis, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Verdauungsbeschwerden (in manchen Fällen mit Erhöhung der Pankreasenzyme), Durchfall, Appetitlosigkeit, Verstopfung auftreten.
Seltene Fälle von cholestatischem Ikterus, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis (mit z.T. letalen Verläufen), Ileus und Pankreatitis sind beschrieben worden.
Haut
Selten können allergische Haut- und Schleimhautreaktionen wie makulopapuläre oder lichenoide Ex- und Enantheme, Petechien, Urtikaria, Pruritus auftreten. In Einzelfällen wurden auch schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme beobachtet. Diese Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.
Weiters wurden psoriasiforme und pemphigoide Hautveränderungen, Photosensibilität, Onycholyse, Allopezie, Flush, konjunktivale Reizungen sowie Auslösung oder Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beschrieben.
Im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid wurde auch die Entwicklung eines Lupus erythematodes beschrieben.
In seltenen Fällen können angioneurotische Ödeme mit Atemnot und Beteiligung von Zunge, Rachen und/oder Kehlkopf auftreten. In diesen Fällen muss die Therapie sofort abgebrochen und geeignete Notfallsmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.4: "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").
Auch leichtere nicht-angioneurotische Ödeme z.B. im Bereich der Sprunggelenke sind möglich.
Anaphylaktische Reaktionen bis hin zum Schock sind in Einzelfällen nicht auszuschließen. Unter der Wirkung von ACE-Hemmern können anaphylaktische Reaktionen auf andere Substanzen eher auftreten und schwerer verlaufen (u.U. lebensbedrohlich). Dies muss bei einer Desensibilisierungsbehandlung (z.B. gegen Bienen- oder Wespengift) bedacht werden.
Nervensystem
Selten können Müdigkeit, Apathie, Depressionen, Nervosität, Tremor, Schlafstörungen, Somnolenz, Parästhesien, Verwirrtheit, Angstgefühl sowie Unruhe auftreten. Aber auch Impotenz und Libidoabnahme wurden beobachtet.
Außerdem kann es zu Gleichgewichtsstörungen, Hörstörungen (z.B. Ohrensausen), Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen, Gelbsehen, Verstärkung von Kurzsichtigkeit) sowie Geschmacksveränderungen bis hin zum vorübergehenden Geschmacksverlust kommen.
Bewegungsapparat
Selten kann es zu Schwäche der Skelettmuskulatur, Gelenk- und Muskelschmerzen, Muskelkrämpfen sowie in schweren Fällen zu Tetanie kommen.
Blutbildveränderungen und Laborparameter
Selten wurden Senkungen des Hämoglobins, Hämatokrits sowie der Thrombo- und Leukozytenzahl beobachtet. In Einzelfällen wurde eine hämolytische oder aplastische Anämie beschrieben.
Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Kollagenkrankheiten sowie gleichzeitiger Therapie mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderung hervorrufen können (z.B. Immunsuppressiva, Kortikosteroide), kann es selten zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie (insbesondere Neutropenie) und Eosinophilie kommen. Vereinzelt traten auch Agranulozytose und Panzytopenie (z.B. infolge Myelosuppression) auf.
Aufgrund des Bestandteils Hydrochlorothiazid kann bei höherer Dosierung eine Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie sowie Hyperkalziämie auftreten. Eine metabolische Alkalose kann entstehen bzw. sich verschlechtern.
Selten (vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen) traten Erhöhungen der Serumwerte von Kreatinin, Harnstoff und Kalium (Hyperkaliämie) auf.
Weiters wurden Erhöhungen der Serumspiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceride sowie Harnsäure beobachtet. Durch die Erhöhung der Serum-Harnsäurekonzentration können bei entsprechend disponierten Patienten Gichtanfälle ausgelöst werden.
Durch Hydrochlorothiazid kann es zu einer Verminderung der Glukosetoleranz kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann manifest werden, ein manifester sich verschlechtern.
In Einzelfällen kann es zu meist vorübergehender Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.

Therapie
Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril/HCT "Interpharm" dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ramipril/HCT "Interpharm" -Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Ramipril ist kaum dialysierbar.
Bei Hypotonie sollte sich der Patient zunächst hinlegen und ggf. sollte eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden.
Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der Nierenfunktion müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombinationen
ATC-Code: C09BA05
Ramipril/HCT "Interpharm" ist eine Kombination des ACE-Hemmers Ramipril und des Diuretikums Hydrochlorothiazid. Daher ist Ramipril/HCT "Interpharm" sowohl antihypertensiv als auch diuretisch wirksam. Die blutdrucksenkenden Eigenschaften der beiden Substanzen ergänzen sich.

Ramipril
Ramipril wird durch hepatische Esterasen in seinen aktiven Metaboliten Ramiprilat, einem Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms, umgewandelt.
Diese Hemmung führt zur einer Verminderung der Bildung von Angiotensin II aus der inaktiven Vorstufe Angiotensin I sowie zur Hemmung des Bradykininabbaus. Dadurch kommt es zu einer Vasodilatation und somit zur Senkung des Gefäßwiderstandes.
Da das Konversionsenzym auch den Abbau von Bradykinin katalysiert, resultiert aus der Hemmung dieses Enzyms eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems sowohl hinsichtlich der Wirkung zirkulierender als auch lokaler Kinine und konsekutiv eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems. Es ist anzunehmen, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt ist.
Wirkungseintritt: nach ca. 1,5 h
Wirkungsmaximum: nach ca. 5 - 9 h
Wirkungsdauer: ca. 24 h

Hydrochlorothiazid
Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffspunkt ist der frühdistale Tubulus.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Wirkungseintritt: nach ca. 2 h
Wirkungsmaximum: nach. ca. 3 - 6 h
Wirkungsdauer: ca. 6 - 12 h

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril
Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung kaum beeinflusst. Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zur eigentlich wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert.
Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es zu einer Kumulation von Ramipril, bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Kumulation von Ramiprilat kommen (siehe Abschnitt 4.2: "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils wurden etwa 39% der Radioaktivität mit den Fäces und etwa 60% mit dem Urin ausgeschieden. Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30% nicht-renal ausgeschieden.
Bei Patienten mit Gallengangsdrainage wurden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril ungefähr gleiche Dosisanteile im Urin in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 75% resorbiert und wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2,5 bis 6 Stunden. Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

Ramipril und Hydrochlorothiazid
Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. Die Kombinationstablette ist als bioäquivalent zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu betrachten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den präklinischen Untersuchungen beobachteten Effekte traten erst bei Expositionen auf, die als ausreichend weit über den maximalen Expositionen beim Menschen liegend angesehen werden können. Sie sind daher von geringer klinischer Relevanz.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Calciumhydrogenphosphatdihydrat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke und Natriumstearylfumarat.

6.2 Inkompatibilitäten

nicht zutreffend

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blister zu 28 Stück

6.6 Hinweise für die Handhabung

Nicht zutreffend.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen
Unternehmers

Interpharm ProduktionsgmbH
Dr.Karl Lueger-Ring 6
1010 Wien

8. Zulassungsnummer

2,5/12,5 mg- 1-25119
5/25 mg - 1-25120

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

27.10.2003

10. Stand der Information

Oktober 2003

11. Verschreibungs-/Apothekenpflicht

Rezept- und apothekenpflichtig.