1. Bezeichnung:

Ramipril "INTERPHARM" 2,5 mg-Tabletten

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril.

3. Darreichungsform

Tabletten
Weiße, runde Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

· Essentielle Hypertonie; bei Vorliegen einer schweren, malignen Hypertonie sollte die Behandlung mit Ramipril nur unter stationärer Überwachung begonnen werden
· Reduktion der Mortalität bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt
· Nephropathie
- Zur Behandlung einer manifesten, nicht-diabetischen Nephropathie mit einer Proteinurie von =3 g/24 h und einer Kreatinin-Clearance von 20 - 70 ml/min
- Zur Behandlung einer diabetischen Mikroalbuminurie bei Typ I- und Typ II-Diabetes mellitus
· Zur Verminderung des Risikos für Herzinfarkt, Schlaganfall bzw. Reduktion der Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse sowie zur Verminderung der Notwendigkeit von Revaskularisationsmaßnahmen
- bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (z.B. mit manifester KHK (mit oder ohne Myokardinfarkt in der Anamnese), nach Schlaganfall oder nach peripherer Gefäßerkrankung in der Anamnese)
- bei Patienten mit Diabetes mellitus.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Essentielle Hypertonie
Patienten mit Diuretika-Vorbehandlung bzw. Kochsalzrestriktion:
Grundsätzlich sollten Diuretika 2 - 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril (oder früher, je nach Wirkungsdauer des Diuretikums) abgesetzt oder zumindest in der Dosierung reduziert werden.
Ist dies nicht möglich, sollte eine Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril verabreicht werden, um die Initialwirkung auf den Blutdruck zu prüfen. Danach sollte die Dosis schrittweise, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten angepaßt werden.

Patienten ohne Diuretika-Vorbehandlung bzw. Kochsalzrestriktion:
Diesen Patienten sollte eine Anfangsdosis von 2,5 mg Ramipril* verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Blutdrucks und liegt üblicherweise zwischen 2,5 mg und 5 mg Ramipril*.
Die Tagesdosis sollte auf einmal eingenommen werden.
Für Patienten, die eine höhere Dosierung benötigen, werden 2mal 5 mg Ramipril* empfohlen.
In Ausnahmefällen kann zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.

Reduktion der Mortalität bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt
Nur wenn keine Hypotonie (insbesondere keine Hypotonie mit Beschwerden wie z.B. Schwindelgefühl oder Somnolenz) vorliegt, sollte die Therapie mit Ramipril begonnen werden bzw. eine Erhöhung der Ramipril-Dosis erfolgen.
Bei Auftreten von hypotonen Beschwerden sollte die Dosis reduziert bzw. nötigenfalls die Therapie unterbrochen/abgesetzt werden.

Empfohlene Anfangsdosis (3. - 10. Tag nach dem akuten Myokardinfarkt):
2mal täglich 2,5 mg Ramipril* (morgens und abends).

Abhängig vom Ansprechen des Patienten und unter Kontrolle der Nierenfunktion sollte anschließend die Dosis gesteigert werden. Es wird eine Verdoppelung der Dosis nach 2 Tagen empfohlen.
Je nach Toleranz des Patienten erfolgt die Einnahme der Tagesdosis auf einmal oder auf zwei Gaben aufgeteilt.
Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril*.
Wird die gewählte Dosis nicht vertragen, sollte sie auf die Hälfte reduziert werden.
Bei mit einem Diuretikum vorbehandelten Patienten oder Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel, Patienten mit schwerer Hypertonie sowie bei Patienten, für die eine hypotone Reaktion ein besonderes Risiko darstellen würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden oder Koronargefäße), ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril/Tag zu erwägen.

Nicht-diabetische Nephropathie (Kreatinin-Clearance 20-70 ml/min)/diabetische Mikroalbuminurie
Empfohlene Anfangsdosis: 1mal 1,25 mg Ramipril.
Je nach Toleranz des Patienten sollte die Dosis anschließend gesteigert werden. Es wird empfohlen, die Dosis in Intervallen von 2 - 3 Wochen zu verdoppeln.
Die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril*.
Bei mit Diuretika vorbehandelten Patienten sollte das Diuretikum nach Möglichkeit 2 - 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril (oder früher, je nach Wirkungsdauer des Diuretikums) abgesetzt oder zumindest in der Dosierung reduziert werden.

Zur Verminderung des Risikos für Herzinfarkt, Schlaganfall bzw. der Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse
Empfohlene Anfangsdosis: 1mal 2,5mg Ramipril*
Je nach Toleranz des Patienten wird die Dosis anschließend erhöht. Es wird empfohlen, die Tagesdosis nach einer Woche auf 5mg Ramipril* zu verdoppeln und nach weiteren 3 Wochen auf 10mg Ramipril zu erhöhen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei diesen Patienten kann es entweder zu einem verstärkten oder verminderten Ansprechen auf die Therapie mit Ramipril kommen.
Daher darf die Behandlung nur unter strenger ärztlicher Überwachung begonnen werden.
Die maximale Tagesdosis bei diesen Patienten beträgt 2,5mg Ramipril*.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Dosis soll entsprechend der Nierenfunktion reduziert und/oder das Dosierungsintervall verlängert werden. Die Erhaltungsdosis soll so niedrig wie möglich gewählt werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10ml/min beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Ramipril. Die Erhaltungsdosis sollte 2,5 mg Ramipril* nicht überschreiten.

Art der Anwendung
Die Tabletten werden unzerkaut vor, während oder nach einer Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit eingenommen.
* hierfür stehen auch Ramipril "INTERPHARM" 1,25mg-, Ramipril "INTERPHARM" 5mg- und Ramipril "INTERPHARM" 10mg-Tabletten zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Ramipril oder andere Bestandteile des Präparates
- Hypotonie (insbesondere mit klinischen Symptomen wie Schwindelgefühl, Somnolenz) oder hämodynamisch instabilen Patienten
- anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem (z.B. während einer früheren ACE-Hemmer-Therapie oder aufgrund eines hereditären Defekts im Komplement-System)
- Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei einer Einzelniere)
- Zustand nach Nierentransplantation
- hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
- primärer Hyperaldosteronismus
- Kinder, da keine Erfahrungen vorliegen
- hochgradige Herzinsuffizienz (NYHA IV), da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen
- Schwangerschaft und Stillzeit
- LDL-Apheresen mit Dextransulfat zur Therapie einer schweren Hypercholesterinämie dürfen unter der Behandlung mit ACE-Hemmern oder deren Kombinationen nicht durchgeführt werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Therapie mit Ramipril ist (vor allem in der Anfangsphase) eine regelmäßige Kontrolle erforderlich. Weiters muss der Arzt unbedingt über vorangegangene Behandlungen informiert sein.
Ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. aufgrund einer Vorbehandlung mit Diuretika, Dialyse oder von Erbrechen und Durchfall) sollte vor Therapiebeginn ausgeglichen werden, jedoch muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Korrektur eines Salz- und/oder Flüssigkeitsmangels sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden.
Bei klinisch relevanter Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel darf die Therapie mit Ramipril nur begonnen oder fortgeführt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermäßigen Blutdruckabfalls getroffen werden.
Folgende Patientengruppen müssen während der Therapie (insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Erhöhung der Dosis) besonders sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Patienten ist das Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls erhöht, der in der Folge zum akuten Nierenversagen führen bzw. einen Herzinfarkt oder zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann:
- Patienten mit schwerer (vor allem maligner) Hypertonie
- Patienten mit Flüssigkeits- oder Salzmangel bzw. entsprechender Disposition
- Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie
- Patienten mit (vor allem höhergradiger) Herzinsuffizienz (besonders dann, wenn diese mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt wird)
- Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose
- Patienten mit kardio- oder zerebrovaskulären Erkrankungen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte die Therapie mit Ramipril unter strenger ärztlicher Überwachung begonnen werden (über ca. 4 - 6 Stunden nach der ersten Einnahme), um die Initialwirkung auf den Blutdruck festzustellen. Innerhalb der ersten 2 Wochen nach Therapiebeginn sowie ggf. nach einer Dosiserhöhung sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden.
Bei unerwünschter Hypotonie oder Symptomen, die darauf hinweisen (wie Schwindel, Übelkeit und Schwächegefühl oder bei Überdosierung) genügt es in den meisten Fällen, dass sich der Patient hinlegt und die Beine hochlagert. Das Trinken salzhältiger Flüssigkeiten (z.B. Rindsuppe) sowie ggf. die Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung kann zweckmäßig sein.
Diese Symptome können auch bei Erhöhung der Ramipril-Dosis und/oder zusätzlicher Gabe eines Diuretikums auftreten.
Eine vorübergehende, symptomatische Hypotonie ist keine Gegenanzeige. In solchen Fällen ist jedoch eine Verringerung der Ramipril-Dosis oder eines gleichzeitig verabreichten Diuretikums zu erwägen.
Das Auftreten eines Angioödems mit Atemnot, bei Beteiligung von Zunge und/oder Kehlkopf kann lebensbedrohlich sein. In diesen Fällen muss Ramipril sofort abgesetzt und umgehend geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.
Besondere Vorsicht hinsichtlich des Auftretens eines angioneurotischen Ödems ist vor allem bei Patienten im Rahmen einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen (vor allem von Bienen und Wespen) geboten.
Ramipril ist bei Vorliegen einer gestörten Immunreaktion, Kollagenkrankheit (wie z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie) oder Psoriasis nur nach kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung einzusetzen. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitig bestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln , die körpereigene Abwehr unterdrücken (z.B. Kortikosteroide, Antimetabolite, Zytostatika).
Weiters ist insbesondere bei Patienten mit renaler Insuffizienz eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Es müssen während der Therapie regelmäßig engmaschige Laborkontrollen (Serum-Kreatinin, ggf. Kreatinin-Clearance, Serum-Kalium, Protein im Harn) durchgeführt werden.
Wird Ramipril bei Auftreten von Beeinträchtigungen der Nierenfunktion rechtzeitig abgesetzt, normalisiert sich die Nierenfunktion wieder vollkommen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) geboten, da noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.
Während einer Therapie mit Ramipril - wie auch mit anderen ACE-Hemmern oder deren Kombinationen - darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-metalyl-sulfonat-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") erfolgen. Im Fall einer Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden. Andernfalls besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten.
Ähnliche Reaktionen wurden auch unter LDL-Apheresen mit Dextransulfat beschrieben. Dieses Verfahren darf daher während einer Therapie mit Ramipril nicht angewandt werden.
Es werden regelmäßige Kontrollen des Serum-Kaliums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere Kontrollen erforderlich.
Da Ramipril durch Senkung der Aldosteronsekretion einen Anstieg der Kaliumwerte im Serum bedingen kann, sollte die gleichzeitige Gabe kaliumsparender Diuretika (Spironolacton, Amilorid, Triamteren) oder von Kaliumsupplementen vermieden werden.
Zusätzlich sind Kontrollen der Stoffwechselparameter, der Leberfunktion, der Elektrolyte im Serum und des weißen Blutbilds (zur Erkennung möglicher Leukopenien) erforderlich. Kontrollen des Blutbilds sind vor allem zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion, mit gleichzeitig bestehender Kollagenkrankheit und bei Patienten, die gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die Blutbildveränderungen verursachen können, erforderlich.
Kommt es während einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung auslösen können, zu einem Blutdruckabfall, ist ggf. die Gabe von physiologischer Kochsalzlösung erforderlich. Hierbei steht die Volumenauffüllung im Vordergrund.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen können auftreten bei gleichzeitiger Anwendung von:
- Antihypertensiva und anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Diuretika, Nitrate, trizyklische Antidepressiva):
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril
- Kalium, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren):
verstärkte Zunahme der Kaliumkonzentration im Serum (insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen). Daher sollten Kaliumsalze und kaliumsparende Diuretika nicht zusammen mit Ramipril verabreicht werden.
- Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Salicylsäure-Derivate, Indometacin):
- Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung von Rami-pril
- Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid und andere Substanzen, die Blutbildveränderungen hervorrufen können:
mögliche Verminderung der Leukozyten, Leukopenie
- orale Antidiabetika, Insulin:
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril
- Lithium:
Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum, wodurch die kardio- und neurotoxische Wirkung von Lithium verstärkt wird (regelmäßige Kontrollen sind daher notwendig)
- Anästhetika:
verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril)
- Alkohol:
Die Wirkung von Alkohol wird durch Ramipril verstärkt. Daher sollte während der Behandlung mit Ramipril "INTERPHARM" möglichst auf Alkohol verzichtet werden.
- Kochsalz:
Eine hohe Zufuhr von Kochsalz kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Ramipril darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe Gegenanzeigen).
Beim Menschen wurden keine adäquaten Studien mit Ramipril durchgeführt. ACE-Hemmer passieren die Plazentaschranke und können nach Anwendung zu Morbidität und Mortalität bei Föten und Neugeborenen führen.
Eine ACE-Hemmer-Exposition des Fötus während des 2. und 3. Trimenon ist assoziiert mit neonataler Hypotonie, Nierenversagen, Gesichts- und Schädeldeformierungen und/oder Tod.
Die ebenfalls beobachteten maternalen Oligohydramnien reflektieren die verminderte Nierenfunktion des Fötus.
Im Zusammenhang mit Oligohydramnien wurden verkürzte Gliedmaßen, Deformierung des Gesichtsschädels, hypoplastische Lungen und intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet.
Weiters wurde über intrauterine Wachstumsverzögerungen, Frühgeburten, Ductus arteriosus persistens und Tod des Fötus berichtet, jedoch ist nicht geklärt, ob diese mit dem ACE-Hemmer oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter im Zusammenhang stehen.
Ob eine Exposition, die sich nur auf das 1. Trimenon beschränkt, die fötale Entwicklung negativ beeinflussen kann, ist nicht bekannt.

Stillzeit
Bei Tieren tritt Ramipril in die Muttermilch über. Es gibt keine Information, ob dies auch beim Menschen zutrifft.
Während der Behandlung mit Ramipril darf nicht gestillt werden (siehe Gegenanzeigen).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maß bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Herz-Kreislauf
Vor allem zu Beginn der Therapie mit Ramipril bzw. bei Erhöhung der Dosis kann es besonders bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall, vorhergegangener Diuretika-Behandlung), mit schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz bzw. hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose zu einem übermäßigen Blutdruckabfall (u.U. bis hin zum Schock) kommen.
Symptome hierfür sind Schwitzen, Schwindel, Schwächegefühl, Benommenheit, Leeregefühl im Kopf (u.U. mit Konzentrationsstörungen), Sehstörungen und Bewusstseinsverlust (Synkope).
Weiters wurde im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall über Tachykardie, Palpitationen, Brustschmerz und Herzrhythmusstörungen berichtet. Ein übermäßiger Blutdruckabfall kann auch bei erstmaliger Gabe eines zusätzlichen Diuretikums bzw. bei dessen Dosiserhöhung auftreten.
Durchblutungsstörungen infolge von Gefäßstenosen können sich verschlechtern, vor allem bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder hämodynamisch relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefäße. Infolge eines zu starken Blutdruckabfalls kann es zu einer lebensbedrohlichen myokardialen Ischämie (z.B. Angina pectoris und Herzinfarkt) bzw. zerebralen Ischämie (z.B. einer transitorisch ischämischen Attacke oder Apoplexie) kommen.
Nach Wiedererreichen eines ausreichenden Blutdrucks und Flüssigkeitsbestands kann die Behandlung im allgemeinen fortgesetzt werden.

Urogenitaltrakt
Während der Therapie mit Ramipril kann es selten zu Nierenfunktionsstörungen kommen, die in Einzelfällen zum akuten Nierenversagen führen können. Dies gilt vor allem bei Patienten mit renovaskulären Erkrankungen (z.B. einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose) und bei nierentransplantieren Patienten.
Eine bestehende Proteinurie kann sich verschlechtern, bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kann sie jedoch auch abnehmen.
Anfangs kann es zu einer verstärkten Harnausscheidung kommen, die im Zusammenhang mit einer Verbesserung der Herzleistung gesehen werden kann.

Atemwege
Selten können trockener Reizhusten und Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis sowie vereinzelt Bronchospasmen bzw. Dyspnoe auftreten.
Gastrointestinaltrakt
Selten können Mundtrockenheit, Glossitis, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Verdauungsbeschwerden (in manchen Fällen mit Erhöhung der Pankreasenzyme), Durchfall, Appetitlosigkeit bzw. Verstopfung auftreten.
Seltene Fällen von cholestatischem Ikterus, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis (mit z.T. letalen Verläufen), Ileus und Pankreatitis sind beschrieben worden.

Haut
Selten können allergische Haut- und Schleimhautreaktionen auftreten, wie makulopapuläre oder lichenoide Ex- und Enantheme, Petechien, Urtikaria, Pruritus. In Einzelfällen wurden auch schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme beobachtet.
Diese Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.
Weiters wurden psoriasiforme und pemphigoide Hautveränderungen, Photosensibilität, Onycholyse, Alopezie, Flush, konjunktivale Reizungen sowie Auslösung oder Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beschrieben.
In seltenen Fällen können angioneurotische Ödeme mit Atemnot und Beteiligung von Zunge, Rachen und/oder Kehlkopf auftreten. In diesen Fällen muss die Therapie sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden.
Auch leichte nicht-angioneurotische Ödeme (z.B. im Bereich der Sprunggelenke) sind möglich.
Anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock sind in Einzelfällen nicht auszuschließen. Unter der Wirkung von ACE-Hemmern können anaphylaktoide Reaktionen auf andere Substanzen eher auftreten und schwerer verlaufen (u.U. lebensbedrohlich). Dies muss bei einer Desensibilisierungstherapie (z.B. gegen Bienen- und Wespengift) bedacht werden.

Nervensystem
Selten können Kopfschmerzen, Müdigkeit, Apathie, Depressionen, Nervosität, Tremor, Schlafstörungen, Somnolenz, Parästhesien, Verwirrtheit, Angstgefühl sowie Unruhe auftreten. Aber auch Impotenz und Libidoabnahme wurden beobachtet.
Außerdem kann es zu Gleichgewichtsstörungen, Hörstörungen (z.B. Ohrensausen), Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Gelbsehen, Verstärkung von Kurzsichtigkeit) sowie Geschmacksveränderungen bis hin zum vorübergehenden Geschmacksverlust kommen.

Bewegungsapparat
Selten kann es zu Schwäche der Skelettmuskulatur, Gelenks- und Muskelschmerzen, Muskelkrämpfen sowie in schweren Fällen zu Tetanie kommen.

Blutbildveränderungen und Laborparameter
Selten wurden Senkungen von Hämoglobin, Hämatokrit sowie der Thrombo- und Leukozytenzahl beobachtet. In Einzelfällen wurde eine hämolytische oder aplastische Anämie beschrieben.
Insbesondere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Kollagenkrankheiten sowie gleichzeitiger Therapie mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderungen hervorrufen können (z.B. Immunsuppressiva, Kortikosteroide) kann es selten zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie (insbesondere Neutropenie) und Eosinophilie kommen. Vereinzelt traten auch Agranulozytose und Panzytopenie (z.B. infolge von Myelosuppression) auf.
Selten (vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen) traten Erhöhungen der Serumwerte von Kreatinin, Harnstoff und Kalium (Hyperkaliämie) auf.
Weiters wurden Erhöhungen der Serumspiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceride sowie Harnsäure beobachtet.
Durch die Erhöhung der Harnstoffkonzentration im Serum können bei entsprechend disponierten Patienten Gichtanfälle ausgelöst werden.
In Einzelfällen kann es zu meist vorübergehender Erhöhung der Serumkonzentration von Bilirubin und der Leberenzyme kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:
Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis hin zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen.

Therapie
Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.
Neben allgemeinen Maßnahmen zur Elimination von Ramipril (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Ramipril "INTERPHARM"), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden.
Bei Hypotonie sollte sich der Patient hinlegen und ggf. eine Kochsalz- und Volumensubstitution erhalten. Bei Nichtansprechen sollten Katecholamine i.v. gegeben und bei therapierefraktärer Bradykardie eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säuren-Basen-Haushalts sowie des Blutzuckers und der Nierenfunktion müssen ständig erfolgen.
Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.
Ramipril ist kaum dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer
ATC-Code: C09AA05

Ramipril ist ein Angiotensin-Konversionsenzym (ACE)-Hemmer, der erst durch hepatische Esterasen in seine aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird.
Diese Hemmung führt zu einer Verminderung der Bildung von Angiotensin II aus der inaktiven Vorstufe Angiotensin I. Dadurch kommt es zu einer Vasodilatation und somit zur Senkung des Gefäßwiderstands.
Da das Konversionsenzym auch den Abbau von Bradykinin katalysiert, resultiert aus der Hemmung dieses Enzyms eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems sowohl hinsichtlich der Wirkung zirkulierender als auch lokaler Kinine und konsekutiv eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems. Es ist anzunehmen, daß dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt ist.
Wirkungseintritt nach ca. 1,5 h
Wirkungsmaximum nach ca. 5 - 9 h
Wirkungsdauer ca. 24 h
In einer multizentrischen, placebokontrollierten Studie, die 2.006 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit klinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz (NYHA II und III) umfasste (AIRE-Studie), konnte durch die Behandlung mit Ramipril die Mortalität signifikant verringert werden.
Bei Patienten mit manifester nicht-diabetischer Nephropathie vermindert Ramipril eine Proteinurie, wodurch in der Folge das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz und somit die Entwicklung eines terminalen Nierenversagens (Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation) verringert wird.
Bei Patienten mit diabetischer Mikroalbuminurie vermindert Ramipril die Ausscheidungsrate von Albumin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung kaum beeinflusst.
Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zur eigentlich wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert. Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es zu einer Kumulation von Ramipril, bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Kumulation von Ramiprilat kommen.
Nach oraler Gabe von radioaktiv-markiertem Ramipril werden etwa 39% mit den Faeces und etwa 60% mit dem Urin ausgeschieden. Nach der i.v.-Gabe von Ramipril bzw. von Ramiprilat werden etwa 50% bzw. 30% nicht renal ausgeschieden.
Bei Patienten mit Gallengangsdrainage wurden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril ungefähr gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den präklinischen Untersuchungen beobachteten Effekte traten erst bei Expositionen auf, die als ausreichend weit über den maximalen Expositionen beim Menschen liegend angesehen werden können. Sie sind daher von geringer klinischer Relevanz.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Calciumhydrogenphosphatdihydrat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, prägelatinierte Stärke und Natriumstearylfumarat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blister zu 14 und 28 Tabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Nicht zutreffend.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:

Interpharm ProduktionsgmbH, Dr.Karl Lueger-Ring 6, 1010 Wien

8. Zulassungsnummer: 1-25070

9. Datum /Verlängerung der Zulassung: 29.9.2003

10. Stand der Information: Februar 2004

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:

Rezept- und apothekenpflichtig